肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)是最常见的肾脏恶性肿瘤，约占肾脏肿瘤的90%,在泌尿系统肿瘤中仅次于前列腺癌和膀胱癌[1]。近年来，ccRCC发病率一直呈上升趋势，高发于60～70岁年龄段。由于ccRCC起病隐匿，较多患者发现时已是晚期，由于ccRCC对放化疗均不敏感，对局部进展性及转移性ccRCC(AJCC分期Ⅲ期及以上)患者，手术切除基础上辅以全身治疗或支持治疗仍是主要治疗手段[2]。ccRCC术后复发率高，患者远期预后影响因素众多，营养状况、免疫和炎症反应一直被认为是肿瘤预后的重要影响因素[3],除TNM分期外，较多指标被用于预测ccRCC患者临床预后，如全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)、控制营养状态评分(controlling nutritional status, CONUT)和预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)等[4,5,6]。研究表明：炎性指标是多种肿瘤预后的影响因素[7],已有多种炎性相关指标被用于ccRCC预后预测[8,9]。

血红蛋白(hemoglobin, HB)、白蛋白(albumin, ALB)、淋巴细胞(lymphocyte, LYM)、中性粒细胞(neutrophils, NEU)、血小板(platelet, PLT)在肿瘤发生、发展、预后中有着重要作用，其作用机制分复杂，反映营养和机体功能的HB、ALB和LYM升高可能是预防肿瘤发生发展的有利因素，而反映炎症反应的NEU和PLT升高则可能是肿瘤预后的不利因素[10]。HALP评分是建立在此基础上的一种公式化评分系统，综合反应患者的营养、炎症和免疫状态，在多种肿瘤患者预后预测中有着重要作用[11,12]。本研究回顾2010年至2018年我院收治的晚期ccRCC患者临床资料并随访患者预后至2023年6月30日，探讨HALP评分及相关炎性指标对晚期ccRCC预后预测的临床价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

2010年至2018年我院收治的晚期ccRCC患者111例，其中男性84例，女性27例；年龄25～79岁，中位年龄59岁。纳入标准：①病理检查确诊为ccRCC;②AJCC分期Ⅲ期及以上；③临床和随访资料完整。排除标准：①伴有其他系统或组织恶性肿瘤者；②确诊后在院外接受过其他治疗；③伴有自身免疫疾病或免疫缺陷性疾病。本研究经我院伦理委员会审批通过(批准号：2022-YBHET-004)。

1.2 方法

1.2.1 数据收集

通过查阅患者完整病历，收集患者一般信息(年龄、性别、确诊时间等)、治疗方式(手术、免疫治疗或姑息治疗等)、肿瘤转移情况、治疗前卡氏评分(KPS)、身体活动情况及血液学、影像学检查。

1.2.2 治疗方法

将治疗方案分为3大类：手术治疗、免疫治疗和姑息治疗。手术治疗：对局部进展型ccRCC(AJCC分期为Ⅲ期)首选手术治疗，并辅以全身治疗，术式包括根治性肾切除术和保留肾单位手术2类，术后辅助治疗以免疫治疗为主，药物以舒尼替尼和索拉非尼为主。免疫治疗主要药物包括纳武利尤单抗、特瑞普利单抗和替雷利珠单抗等，根据药物反应调整剂量，并根据多学科会诊结果决定是否接受酪氨酸激酶抑制剂治疗和放射治疗，每次免疫治疗前均采集血常规。姑息治疗则对无手术指征和免疫治疗及放化疗无效的晚期患者采取对症为主的治疗措施。

1.2.3 研究指标

重点观察营养和炎性相关指标。①HALP评分。以肿瘤预后的有利因素HB、ALB和LYM乘积为分子，以不利因素PLT为分母，HALP=(HB×ALB×LYM)÷PLT。②中性粒细胞和淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)。NLR=NEU÷LYM。③血小板和淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)。PLR=PLT÷LYM。④淋巴细胞和单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio, LMR)。LMR=LYM÷MON。HALP、NLR、PLR和LMR预测预后的最佳截断值通过受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线计算。其他纳入因素包括病理解剖因素(肿瘤大小、转移情况等)、组织病理因素(Fuhrman分级、TNM分期)、临床理化因素(KPS评分、症状严重程度等)等。

1.2.4 随访与结局

患者出院后定期随访，出院后第1～2年内每3个月随访1次，随访时根据情况收集病史、体格检查、血常规、尿常规、X线检查或B超检查。出院后第3年起每6个月电话随访1次，主要随访内容包括生存状况与生存时间。随访截止日期为2023年6月30日，总生存时间(overall survival, OS)定义为确诊时间至死亡或随访截止日期。无进展生存时间(progression-free survival, PFS)定义为首次治疗到肿瘤进展或死亡的时间。

1.3 统计学方法

采用统计分析软件SPSS 25.0进行录入和分析，正态分布的数值资料用描述，组间比较用t检验，非正态分布的数值资料用M±QL描述，组间比较采用秩和检验；计数资料用频数或%描述，组间比较用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-Rank χ2检验和Cox回归分析预后的影响因素，采用ROC曲线分析预测指标的价值并计算曲线下面积(area under the curve, AUC)和最佳截断值，以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 患者一般情况及临床结局

111例患者随访时间63(55,74)个月，随访期内死亡33例，占比29.73%,患者3年和5年总生存率分别为84.68%和70.27%(图1A),3年和5年无进展生存率分别 为77.48%和70.27%(图1B);总生存时间51(41,60)个月，无进展生存时间47(35,56)个月；平均肿瘤直径(3.2±0.5)cm; 41例接受手术治疗，57例接受免疫治疗，13例接受姑息治疗；AJCC分期Ⅲ期64例，Ⅳ期47例。

图1 111例患者总生存(OS)曲线(A)和无进展生存(PFS)曲线(B)   

2.2 HALP评分及相关炎性指标预测患者预后的ROC曲线

ROC曲线显示：HALP评分、NLR、PLR和LMR预测患者预后的AUC分别为0.920、0.865、0.859和0.848,最佳截断值分别为48.0、3.05、88.9和4.43(P<0.05,图2、表1)。

2.3 总生存时间预测的单因素及多因素Cox回归分析

Log-rank χ2检验发现：治疗手段、AJCC分期、HALP评分、NLR、PLR和LMR均是患者OS的影响因素(P<0.05)。Cox回归分析显示：治疗手段(以姑息治疗为参照)、AJCC分期、HALP评分和NLR与患者OS有关，其HR分别为0.034(手术治疗)、0.058(免疫治疗)、2.196(AJCC分期为Ⅳ期)、12.532(HALP<48.0)和0.264(NLR<3.05),见表2。

2.4 无进展生存时间预测的单因素及多因素Cox回归分析

Log-rank χ2检验发现：治疗手段、AJCC分期、HALP评分、NLR、PLR和LMR均是患者PFS的影响因素(P<0.05)。Cox回归分析显示：治疗手段(以姑息治疗为参照)、HALP评分和NLR与患者PFS有关，其HR分别为0.046(手术治疗)、0.073(免疫治疗)、12.352(HALP<48.0)和0.252(NLR<3.05),见表3。

图2 HALP评分及相关炎性指标预测患者预后的ROC曲线   

表1 HALP评分及相关炎性指标预测患者预后的ROC曲线特征

表2 患者总生存时间预测的单因素及多因素Cox回归分析

2.5 不同影响因素下患者的OS和PFS生存分析结果

总生存时间(OS)分析中，HALP评分≥48.0和<48.0的患者3年生存率分别为98.65%和56.76%,NLR<3.05和≥3.05的患者3年生存率分别为95.65%和66.67%,AJCC分期Ⅲ期和Ⅳ期的患者3年生存率分别为95.31%和70.21%,手术治疗、免疫治疗和姑息治疗的患者3年生存率分别为95.12%、94.74%和7.69%(图3)。无进展生存时间(PFS)分析中，HALP评分≥48.0和<48.0的患者3年生存率分别为97.30%和37.84%,NLR<3.05和≥3.05的患者3年生存率分别为91.30%和50.00%,手术治疗、免 疫治疗和姑息治疗的患者3年生存率 分别为95.12%、80.70%和7.69%(图4)。

图3 不同HALP评分(A)、AJCC分期(B)、NLR(C)和治疗方式(D)的患者OS生存分析结果  

图4 不同HALP评分(A)、NLR(B)和治疗方式(C)的患者PFS生存分析结果  

3、讨论

晚期ccRCC对放化疗不敏感，易复发和远端转移，手术和免疫治疗成为ccRCC重要的治疗手段，由于不同分期患者的手术指征和对免疫治疗的效果差异较大，预测患者生存时间，有针对性采取合适的治疗手段，对延长患者生存时间、提高患者生活质量和改善患者临床预后有着重要意义[13]。目前较常用的晚期ccRCC预后预测模型为国际转移性肾癌数据库联盟(International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC)推荐的预后模型[14],但IMDC模型基于靶向治疗构建，对手术和免疫治疗的晚期ccRCC患者是否适用还有待进一步考证[15]。

3.1 HALP评分与肿瘤预后的关系

慢性炎症反应在肿瘤发生和进展中发挥重要作用，肿瘤微环境中的炎症细胞及其分泌炎症因子会破坏机体内环境平衡，从而损伤正常组织[16]。HALP反应机体营养、炎症和免疫状态，HALP升高可能与恶性肿瘤患者较好的预后相关，但目前研究HALP预测患者预后主要集中在非小细胞肺癌[17,18]、胃癌[19]及心功能衰竭[20]等疾病中，少有在肾癌预测中的相关报道[21]。NLR、PLR和LMR均是基于相关炎症细胞计算的一类反映全身炎症状况的指标，适用于多种肿瘤预后预测[22,23,24,25,26,27]。本研究采用基线HALP评分和相关炎性指标研究其与晚期ccRCC预后的关系，旨在指导临床选择合适的预后预测工具和治疗方式。

3.2 ccRCC患者预后情况

本研究显示：在平均63个月的随访期内，111例患者3年和5年总生存率分别为84.68%和70.27%,3年和5年无进展生存率分别为77.48%和70.27%,略低于与余霄腾等[28]相关研究报道结果，这可能与我们纳入的患者AJCC分期较高及治疗方式不同有关。高度免疫和血管浸润是ccRCC最重要的特征之一，机体免疫和炎症情况与患者预后有直接关联，APOE和TREM2阳性巨噬细胞及LILRB5蛋白的高活性可作为ccRCC术后检测复发的生物标记物[29]。有研究发现ccRCC患者1年和2年生存率分别为98.5%和97.4%[30],与本研究结果接近。

3.3 HALP评分等指标预测预后的最佳截断值

ROC曲线显示HALP、NLR、PLR和LMR均能预测ccRCC患者预后，其AUC均大于0.80,但截断值与相关研究有所不同，以HALP为例，本研究的最佳截断值为48.0,而GAO等[31]在上尿路上皮癌根治性肾输尿管切除术预后预测中的截断值为28.67,ZHANG等[32]在舌鳞状细胞癌预后预测中为56,说明尽管HALP评分能预定程度上反映机体营养、免疫和炎症情况，但具体截断值还需要结合疾病种类、分期和治疗方式等综合考虑。

3.4 HALP评分和炎性指标对ccRCC预后预测的意义

Cox回归分析发现：治疗手段(以姑息治疗为参照)、AJCC分期、HALP评分和NLR与患者OS有关；治疗手段(以姑息治疗为参照)、HALP评分和NLR与患者PFS有关。尽管本研究纳入对象均为AJCC分期Ⅲ期及以上的患者，但治疗手段仍是患者总生存期的重要影响因素，尤其是对仅采取姑息治疗的极晚期患者而言，其生存情况相对更差，临床上TNM分期常常作为评估肾细胞癌术后复发和死亡风险的常用指标，但有研究认为其评估预后的价值有限[33]。HALP评分和NLR作为营养、免疫和炎症的重要指标，其获取方便，不会增加额外检测费用，在肿瘤预测中值得推广，PENG等发现HALP评分与肾细胞癌患者癌症特异性生存率密切相关(HR=1.838),Fuhrman分级和HALP评分在预后预测中比仅使用TNM分期更准确[34],多项研究均认为HALP评分越高，患者预后结局越好[35,36],且HALP评分与患者继发肌少症和肿瘤患者免疫微环境有关[37]。

综上，晚期ccRCC预后状况可能与机体营养、免疫和炎症状况有关，HALP评分、NLR和治疗手段是患者预后的重要影响因素和预测因子，但本文局限于回顾性研究，存在一定程度的病例选择偏倚，且为单中心研究，纳入病例数不够充足，在结论外推时还需要考虑更多因素。

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[29]沈冲,赵建军.基于单细胞RNA测序技术探讨肾透明细胞癌发生发展的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(23):4436-4440.

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基金资助:四川省卫生和计划生育委员会科研项目(编号:21PJ133);

文章来源:徐妮,李小娟,练玉颖.基线HALP评分和相关炎性指标与晚期肾透明细胞癌患者预后的关系[J].现代肿瘤医学,2024,32(10):1871-1877.