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阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗脑小血管病轻度认知障碍疗效观察

2024-03-13 12 上传者：管理员

摘要：目的分析阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗脑小血管病（CSVD）轻度认知障碍（MCI）的疗效及对患者血-脑屏障功能和炎症因子的影响。方法选取2021-03—2023-03自贡市第四人民医院收治的102例CSVD合并MCI患者为研究对象，分为观察组与对照组各51例。对照组口服胞磷胆碱钠片，观察组在对照组基础上加用阿托伐他汀钙片口服，2组均持续治疗3个月。治疗结束后比较2组患者临床疗效，以及治疗前、治疗3个月后蒙特利尔评定量表（MoCA）评分、血-脑屏障功能、炎症因子水平[血清C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6(IL-6)]和血脂水平[总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白（LDL-C）]，记录治疗期间不良反应。结果治疗后观察组总有效率优于对照组（94.12%比78.43%,P<0.05）。2组患者MoCA评分较治疗前均显著升高，观察组为（27.07±1.05）分，高于对照组的（25.89±1.54）分（P<0.05）。2组患者治疗后伊文思蓝水平、血清CRP、IL-6水平、血清TC、TG和LDL-C水平较治疗前均降低，观察组分别为（10.29±1.17）μg/g、（4.67±1.03）mg/L、（101.76±10.54）ng/L、（2.06±0.46）mmol/L、（1.65±0.32）mmol/L、（1.84±0.30）mmol/L，均低于对照组的（13.87±1.56）μg/g、（6.93±1.78）mg/L、（109.34±11.12）ng/L、（3.24±0.49）mmol/L、（2.24±0.48）mmol/L、（2.39±0.46）mmol/L(P<0.05)。2组患者治疗期间相关不良反应发生率无统计学差异（7.84%比5.88%,P>0.05）。结论阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗CSVD合并MCI疗效确切，有利于改善患者认知功能、血-脑屏障功能，并降低炎症因子和脂质代谢水平。

关键词：
炎症因子
胞磷胆碱
脑小血管病轻度认知障碍
血-脑屏障功能
阿托伐他汀
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脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是临床进展缓慢的脑部血管病变，主要见于脑内穿支动脉或小动脉、微动脉和毛细血管等位置发生病变的临床综合征[1,2]。CSVD大多起病隐匿，病程较长。随着疾病进展，CSVD患者在生活中逐渐表现为反应迟钝、认知改变和步态异常，部分有精神退化，情感功能下降，随疾病进展可能导致痴呆[3,4]。关于CSVD的发病机制，多认为与血脂异常、血管慢性炎症反应有关[5,6]。CSVD合并轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI）者具有相对可治疗性，临床可以通过药物方法扩张微循环、纠正脑缺氧等，延缓疾病进展[7,8]。胞磷胆碱作为细胞膜的主要成分，可以增强细胞膜的生物稳定性，具有促醒的功效，参与合成人体内卵磷脂，帮助脑部循环改善，增加脑部血流量，进而改善脑部灌注和代谢，进而降低脑部血管阻力[9]。研究显示，血脂代谢异常是CSVD合并MCI的危险因素，调节患者血脂功能有利于改善患者预后[10,11]。阿托伐他汀是临床常见的抗炎、调脂药物，其药理效应主要通过增加体内合成低密度脂蛋白受体，达到降低胆固醇的作用[12,13]。目前临床关于以上两种药物联合应用于CSVD合并MCI患者的报道相对较少，本研究旨在分析阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗CSVD合并MCI的疗效以及对血-脑屏障功能和炎症因子的影响。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取2021-03—2023-03自贡市第四人民医院收治的102例CSVD合并MCI患者为研究对象。纳入标准：（1）满足CSVD的临床诊断指南，且经影像学检查确诊[14];(2）蒙特利尔评定量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）评分<26分；（3）确定CSVD是引起MCI的主要因素；（4）年龄>18岁。排除标准：（1）合并肝、肾功能严重损伤者；（2）合并其他累及中枢神经细胞疾病者；（3）合并原发性认知功能障碍者；（4）合并自身免疫性疾病和营养代谢性疾病者。将入组CSVD合并MCI患者采用随机数表法分为观察组与对照组各51例。观察组男、女分别为29例、22例，年龄52～69(60.35±4.34）岁，病程8～22(15.17±3.39）个月，合并高血压29例，合并糖尿病16例。对照组男、女分别为27例、24例，年龄52～71(61.71±4.78）岁，病程9～24(16.22±3.86）个月，合并高血压27例，合并糖尿病19例。2组患者基线数据比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关伦理准则。

1.2 治疗方法

2组患者针对病情特点均予以对症处理，包括降压、降糖和健康教育等。对照组口服胞磷胆碱钠片（四川梓潼宫药业有限公司，国药准字H20060389,0.2 g×6片×2板）0.2 g/次，3次/d。观察组在此基础上口服阿托伐他汀钙片（福建东瑞制药有限公司，国药准字H20193043,10 mg×7片×4板）10 mg/次，1次/d。2组均持续治疗3个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效[15]：

治疗结束后计算Mo CA减分率[（治疗后-治疗前）/治疗前×100%]评价2组患者临床疗效。(1)基本治愈：治疗后患者记忆、语言及计算能力较治疗前已基本恢复，减分率≥30%;(2)显效：治疗后患者记忆、语言及计算能力较之治疗前均明显好转，减分率20%～29%;(3)有效：治疗后患者记忆、语言及计算能力较治疗前有一定程度好转，减分率12%～19%;(4)无效：上述种种均无好转或呈更加严重的趋势，减分率<12%。基本治愈率+显效率+有效率为总有效率。

1.3.2 认知功能：

于治疗前和治疗3个月后，对所有CSVD合并MCI患者应用Mo CA评分[15]评价患者认知功能水平，主要包括30个条目，8个领域，总分值0～30分，评分越高，认知功能越好。

1.3.3 血-脑屏障功能：

分别于治疗前、治疗3个月后应用伊文思蓝法检测患者血-脑屏障的通透性。

1.3.4 炎症因子水平：

于治疗前和治疗3个月后采集2组患者肘部静脉血液并行离心处理（3 000 r/min,10 min），采用酶联法检测血清C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）、白细胞介素-6(interleukin,IL-6）水平，试剂盒购自美国e Bioscience公司。

1.3.5 血脂水平：

于治疗前和治疗3个月后应用全自动生化分析仪检测总胆固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triacylglyceride,TG）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）。

1.3.6 不良反应：

记录2组患者治疗期间不良反应发生情况，包括头晕、胃肠道反应、肝功能损伤和皮疹等。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理所有数据，计量资料（Mo CA评分、伊文思蓝水平，血清CRP、IL-6、TC、TG和LDL-C水平）均满足正态分布，以均数±标准差（x±s）表示，采用两样本独立t检验，临床疗效和不良反应均以例（%）表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患者疗效比较

观察组总有效率显著优于对照组（P<0.05）。见表1。

表1 2组患者疗效比较[n(%)]

2.2 2组患者Mo CA评分比较

治疗前观察组与对照组Mo CA评分分别为（23.16±2.07）分、（23.75±2.32）分，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组与对照组Mo CA评分分别为（27.07±1.05）分、（25.89±1.54）分。2组患者Mo CA评分均较治疗前升高，且观察组显著高于对照组（P<0.05）。

2.3 2组患者血-脑屏障功能比较

治疗前观察组与对照组伊文思蓝水平分别为（29.16±3.29）μg/g、（30.06±3.74）μg/g，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后观察组与对照组伊文思蓝水平分别为（10.29±1.17）μg/g、（13.87±1.56）μg/g，均较治疗前降低，观察组显著低于对照组（P<0.05）。

2.4 2组患者炎症因子水平比较

治疗后2组患者血清炎症检测指标（CRP、IL-6）与治疗前相比均明显下降，观察组显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

表2 2组患者炎症因子水平比较（±s)

2.5 2组患者血脂水平比较

治疗后2组患者血脂检测指标（TC、TG和LDL-C）与治疗前相比均明显下降，观察组较对照组更显著（P<0.05）。见表3。

2.6 2组患者不良反应比较

2组患者治疗期间相关不良反应发生情况比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3、讨论

CSVD是临床常见的脑血管疾病，发病率较高。认知功能障碍是其主要临床表现，患者主要表现为视空间、执行、记忆、注意及语言多个方面的认知功能降低，但早期缺乏特异性临床表现，常为人们所忽视。CSVD合并MCI的临床机制较为复杂，可能与脑部组织缺血缺氧、炎症反应和氧化应激有关，随疾病进展容易造成痴呆[16,17]。胞磷胆碱是脑代谢激活剂，作为一种核苷衍生物，参与机体卵磷脂生物的合成。可以降低脑血管阻力，进而保护神经元功能，因其对神经功能有一定的修复效果，通过保护细胞膜脂质结构，刺激神经系统递质，促进脑组织的能量代谢等，故对于患者认知功能障碍也有一定的改善作用[18,19]。阿托伐他汀属于辅酶A还原酶抑制剂，在临床用药2 h后即可达到峰值血药浓度，持续时间长，可以抑制胆固醇合成所需要的生物酶，使脂质合成过程被中断，并降低血浆胆固醇水平，控制脂蛋白水平，进而发挥调脂、抗炎效果。此外，阿托伐他汀还可以降低氧化应激反应，使不稳定斑块消退，进而改善脑部血液循环，减轻脑部缺血、缺氧状态，改善脑部血供[20,21]。本研究显示，观察组患者临床疗效显著优于对照组，且Mo CA评分显著高于对照组，表明阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗CSVD合并MCI疗效确切，有利于患者认知水平恢复，与既往尹刘杰等[22]研究结论相符。

表3 2组患者血脂水平比较（mmol/L,±s)

表4 2组患者不良反应比较[n(%)]

本研究发现，2组患者伊文思蓝水平均较治疗前降低，且观察组显著低于对照组。伊文思蓝是一种生物学染料，经静脉注射后可以结合人体血液中的血浆清蛋白，并以伊文思蓝外渗指标评价参考，观察皮肤蓝色外渗的部位和范围，用以评价屏障功能。Liu等[23]研究发现，检测伊文思蓝水平可以用于评价血-脑屏障功能通透性。结合本次研究结果可以认为，阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗有利于降低血-脑屏障通透性，进而改善患者血-脑屏障功能。

既往研究表明，血管壁慢性炎症参与CSVD合并MCI疾病进展[24,25]。本研究显示，治疗后2组患者血清炎症指标较治疗前均有一定控制，且观察组更具优势。CRP是一种急性反应蛋白，可以反映患者血管神经的损伤程度[26];IL-6作为临床常见的促炎性因子，还是反映神经炎症的关键介质，可促进炎症因子释放，导致血管内皮功能异常，致脑部血流状态受到影响，进而发生脑部组织与功能损伤[27,28]。本研究表明，阿托伐他汀联合应用有利于控制患者炎症反应，究其原因可能与其药理作用有关，阿托伐他汀可以发挥抗氧化、抗炎效果，降低CRP、IL-6等炎性细胞因子生成。

CSVD患者认知功能障碍与血脂水平有关[29]。TC水平增高，是发生动脉粥样硬化的危险因素；TG水平长期过高，可能增加血液黏度，导致血流变慢，影响体内血液循环，损伤神经与认知功能。LDL-C水平较高，大量胆固醇参与并进入脑部小血管，堆积于血管壁，增加动脉硬化的风险，进而加重认知功能障碍[30]。本研究显示，治疗后2组患者血脂水平较治疗前均降低，且观察组优势更明显，可见阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗具有确切的降脂效果，有利于改善患者预后。分析其原因，可能是由于阿托伐他汀药物中含有氮杂环和苯环，可以迅速发挥生物活性，减少LDL-C合成，并通过自我内环境调节提高LDL-C的数量和活力，进而降低其在血液中的浓度。其具有良好的亲脂性，通过竞争性抑制胆固醇合成体中的还原酶，达到中断脂质物质合成的目的，维持患者血脂水平至相对正常的范围，进而减轻对神经纤维及血管壁的损伤，增强神经元活性，帮助改善认知功能水平。本研究中2组患者不良反应并不显著，表明安全性均较为理想。

阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗脑小血管病轻度认知障碍疗效确切，有利于改善患者认知功能、血-脑屏障功能，降低炎症因子和脂质代谢水平。此次研究因样本量纳入较小存在一定局限性，未来将会扩大样本量继续深入研究。

参考文献:

[4]苏春贺,王铭,周东杨,等.脑小血管病总负荷与急性脑梗死患者早期神经功能恶化的相关性[J].中国实用神经疾病杂志,2022,25(2):145-149. DOI:10.12083/SYSJ.212043.

[22]尹刘杰,李世泽.多奈哌齐联合尼莫地平片对脑小血管病患者认知功能的影响[J].中国实用神经疾病杂志,2018,21(24):2703-2707. DOI:10.12083/SYSJ.2018.24.564

基金资助:2019年四川省医学(青年创新)科研课题(编号:S19036);

文章来源:邓琳,丁昊,辜忠灵.阿托伐他汀联合胞磷胆碱治疗脑小血管病轻度认知障碍疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志,2024,27(04):473-477.