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探究个体日周期节律的生物学机制、日周期类型的影响因素

2020-07-14 417 上传者：管理员

摘要：由于环境的改变，越来越多的人正暴露于由环境-精神驱动的昼夜节律中断的风险中，生物钟被扰乱，严重影响人们的身心健康。为减少日周期类型改变带来的不利影响，该文就个体日周期节律的生物学机制、日周期类型的影响因素进行总结介绍，为建立健康的日周期类型提供参考。

关键词：
影响因素
日周期类型
日周期节律
生物科学
生物钟
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随着生活环境的改变，人体昼夜节律受到多种因素影响，正常生物钟被破坏，睡眠习惯改变，不同的日周期类型逐渐形成。个体日周期类型由自我平衡-生物节律双程序共同调控，根据个体间昼夜节律差异现象可分为夜晚型、清晨型、中间型。清晨型指偏爱早睡早起的类型；夜晚型指偏爱晚睡晚起的类型；中间型处于两者之间。在本文中，笔者分析了影响日周期类型的相关因素（光照、饮食、环境温度和年龄），为建立健康的日周期类型提供理论依据。

一、日周期节律生物学机制

1.生物钟基因

日周期节律是睡眠与觉醒周期性循环的生物体昼夜节律，依托于内源性计时机制——生物钟。生物钟是生命体经过长期进化形成的分子振荡系统。尽管不同物种的生物钟构成不同，但他们的逻辑架构十分相似，主要包括3个部分：(1)产生和维持约24h周期节律的核心振荡器；(2)受多种环境信号因子调控的输入系统；(3)近似24h为周期的输出系统。

哺乳动物生物钟主要由一组时钟蛋白来驱动，包括Bmal1、Clock、PER(1-3）、CRY(1-2）等。首先Bmal1与Clock形成异源二聚体，结合于PER和CRY基因启动子区的E-BOX元件上，并促进转录；作为相应的负反馈调节，PER和CRY在细胞质中聚集达一定浓度时形成二聚体，进入核内并抑制Bmal1/Clock二聚体的转录活性，通过该负反馈抑制PER和CRY基因自身转录。另外，核受体REV-ERB可结合到Bmal1启动子区的ROR结合元件以抑制Bmal1的转录；与之相应，核受体ROR和PPAR可分别结合到Bmal1启动子区的ROP和PPRE结合元件以促进Bmal1的转录[1]。

2.昼夜节律调节机制

视交叉上核（SCN）位于视交叉上方，为前侧下丘脑核，是哺乳动物最重要的昼夜节律起搏器[2]。SCN损伤会破坏人体自发活动、体温、皮质类固醇分泌及其他生理活动方面的昼夜节律。研究表明，时间信号与视杆、锥细胞通过光敏性视网膜神经节细胞的单突触通路将光信息传递给SCN，以实现同步。体温调节中枢——视前区-下丘脑前部（PO-AH），受SCN影响产生体温昼夜节律，同样参与昼夜节律的调节。此外，SCN还直接通过自主神经系统信号和内分泌信号影响外周组织的生物钟。下丘脑-垂体-靶器官轴是重要的激素昼夜节律调节系统，垂体前叶分泌ACTH，促进肾上腺皮质产生皮质醇，皮质醇可引起强大的昼夜节律振荡，对外周生物钟同步具有重要的作用。

二、日周期类型的影响因素

1.光照对日周期类型的影响

光信号通过视杆、锥细胞将信号输入到光敏神经网络（pRGC），既可影响昼夜节律的同步和相位漂移，又可直接与SCN的节律振荡器连接并控制相关基因的表达。光信号经过pRGC后，再经视网膜-下丘脑神经束传入SCN，调控褪黑素的分泌；同时SCN投射神经纤维至睡眠-觉醒相关脑区，由γ-氨基丁酸、组胺等介导，共同影响睡眠-觉醒活动的发生[3]。

除了依赖传统感光器调控光信号诱导的生物节律外，人体内还存在非视觉效应的感光系统，如盲人的褪黑素分泌水平受光信号的诱导也可证明这一现象[4]。在视网膜内侧存在一种称为视黑质的感光物，视黑质由视蛋白-4(OPN4）基因编码，将OPN4基因敲出，可削弱小鼠光反应的相位漂移等[5]。而视杆、锥细胞缺失与OPN4基因敲除表现相似，表明两者共同参与了光反应。

光照时间的改变（如夜间进行曝光）通过以节律起搏器对光脉冲的不同响应方式为基础导致相位漂移。主动在夜晚的早期或后期分别给予光脉冲可导致睡眠相位的延后或提前，提示在入夜前给予曝光将推迟动物的睡眠，而在天亮前给予曝光将提前动物的活动[6]。这与夜间曝光能快速启动SCN中大量早期光诱导基因有关，如早期生长反应蛋白-2、生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白-β、前病毒整合位点-3以及聚ADP-核糖聚合酶等。并且，其中一些基因还具有降低细胞活性和防止细胞凋亡的作用，提示生物体可通过改变生物钟的相位移动以减轻下丘脑对长期夜间曝光的敏感程度[7]。光牵引引起的相位漂移依赖于昼夜节律的相位，因此暴露于主动或被动的人工光照将扰乱人体SCN的生物钟及褪黑素的节律性分泌，进而影响个体日周期类型。

2.饮食对日周期类型的影响

昼夜节律与能量平衡系统对维持身体各项功能正常运行有着至关重要的作用，饮食习惯与日活动模式脱节会引起代谢过程与以SCN为基础的时间信号发生分离，导致能量代谢和底物消耗发生变化。另外，白天有规律的饮食行为可极大地维持昼夜节律的稳定性和降低振幅，因此调整饮食习惯可作为一种行为治疗方式，改善昼夜节律紊乱，建立健康的日周期类型[8]。研究显示，SCN被破坏的大鼠的生物节律消失，而将大鼠置于限时饮食的环境中，其生物节律又会恢复。在限时饮食情况下，动物还会表现出一些和食物信号相关的生理反应，如大鼠在饮食之前1～2h就表现出兴奋，该现象被称为食物预期性活动（FAA），改变饮食时间后FAA也会逐步改变并适应新的饮食时间，这种饮食对日周期类型的影响则被称为食物信号钟（FEC)[9]。

能量代谢有关的激素分泌与昼夜节律密切相关：(1)皮质醇水平在凌晨最低，早晨最高。睡眠剥夺时可引起炎症反应和胰岛素抵抗，夜间觉醒状态皮质醇升高以抑制炎症反应[10]。(2)胰岛素的分泌水平在白天较高，夜晚较低，睡眠剥夺或中断可能通过影响胰岛素敏感性造成葡萄糖代谢障碍[11,12]。(3)瘦素的分泌节律与昼夜节律同步，夜晚瘦素的分泌水平较高，白天分泌水平较低[13]。研究表明，夜晚较高的瘦素水平可降低食欲，利于晚间休息；白天饥饿时瘦素水平降低，有利于正常进食[14]。(4)胃饥饿素由胃、胰腺和下丘脑分泌，作用于下丘脑外侧区域的神经肽-Y，从外周改变SCN的时钟功能[15]。胃饥饿素分泌受进食影响的同时，也受昼夜节律调节，睡眠中血清胃饥饿素水平在夜晚前期升高，而在即将醒来之前降低[16]。尤其需要注意的是不规律进食可影响激素的分泌，进而影响昼夜节律。研究表明，胰岛素水平的显著升高可引起昼夜节律的紊乱，造成睡眠时相的延后或提前，导致日周期类型发生改变[17]。反过来，昼夜节律紊乱又导致碳水化合物的氧化增加，引起葡萄糖和胰岛素水平的异常，该过程通常以蛋白质的氧化为主，而脂肪的氧化则相对恒定[18]。

除饮食时间外，食物种类也会对日周期类型产生影响。一项高盐饮食对昼夜节律影响的研究显示，高盐饮食会损害昼夜节律的正常振荡，其机制可能与多巴胺能系统有关，但也有研究显示老年人的睡眠节律受高盐饮食影响较小[19]。因此，进食时间规律、进食量合适及食物健康对建立健康的日周期类型具有重要作用。

3.环境温度对日周期类型的影响

睡眠的发生和持续依赖于体温节律时相[20]。在动物活动时体温升高，而在睡眠时体温则降低，正是这样规律的体温节律变化保证了睡眠节律的正常，否则就会导致睡眠障碍的发生；反过来，睡眠障碍又可引起体温升高，其中体温调节中枢占有关键地位。

人体体温调节是经过长期进化而获得的较高级的功能。体温调节中枢神经元主要分布在PO-AH，外周组织和脑部血液的温度变化可通过该区的温度敏感神经元传入下丘脑，引起相关的神经结构变化，以维持体温相对恒定。也有学者提出人和高等恒温动物的下丘脑体温调节中枢PO-AH存在一个与恒温器类似的调定点，SCN通过调节热敏神经元和冷敏神经元的活动使调定点随昼夜节律发生移动，从而使体温发生昼夜节律变化[21]。

睡眠周期分为2个时相：非快速眼动睡眠期（NREM）和快速眼动睡眠期（REM）。NREM睡眠期又分为N1、N2和N3,N3也被称为慢波睡眠期（SWS）。SWS和REM睡眠期与体力和精神恢复有关，是评价睡眠质量的重要指标。热环境对睡眠影响的研究显示，热刺激主要影响以SWS为主的睡眠前半段，而冷刺激主要影响以REM为主的睡眠后半段。其中冷刺激相较于热刺激干扰更为强烈，两者均可缩短SWS和REM睡眠时长，造成觉醒时长增加[22]。季节对睡眠影响的研究也显示，在具有明显季节差异的地区，冬季睡眠时间明显长于夏季睡眠时间，其中温度便是造成这一差异的重要因素[23]。

研究表明，神经递质包括5-羟色胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素（NE）共同参与了下丘脑体温和昼夜节律调节，其中5-羟色胺和乙酰胆碱引起体温升高，NE引起体温下降[24]。上述三者共同参与了睡眠-觉醒的调节。NE由蓝斑分泌，蓝斑头部NE神经元维持觉醒，中后部NE神经元与异态睡眠的产生有关。5-羟色胺由延髓中缝核分泌，与NREM的产生和维持有关，若其含量降低，则会造成睡眠时相后移。乙酰胆碱作为中枢胆碱能系统的关键神经递质之一，对于维持意识清醒有重要作用。因此，可推测温度改变引起体温节律相关神经递质水平变化，从而影响昼夜节律的正常调节，造成日周期类型的改变。

4.年龄对日周期类型的影响

睡眠障碍的发病率随年龄而增高，相较于年轻人，老年人更易出现睡眠-觉醒的相位前移，即清晨型日周期类型[25]。研究表明，衰老可影响SCN的结构和功能，主要表现在SCN的电生理和神经化学变化，而较少影响细胞数量和大小[26]。衰老还可改变SCN中转录生长因子、精氨酸加压素、血管活性肠多肽等因子的数量和运转周期。随着年龄的增大，SCN中节律相关因子发生改变，也可能导致外周组织对褪黑素、肾上腺皮质激素的敏感性降低，从而影响正常的昼夜节律调控。褪黑素主要由松果腺合成分泌，有少量褪黑素来源于其他组织。黑暗条件下松果腺分泌的褪黑素显著增加而促进睡眠的发生。近年来实验研究表明，50～59岁人群血清褪黑素水平的昼夜节律已发生改变，难以按照正常的日周期类型分泌；而60岁以上人群的血清褪黑素水平则明显降低[27]。在与年龄有关的疾病中，尤其是神经变性疾病（如阿尔兹海默病），在衰老的过程中患者的褪黑素水平下降更为显著[28]。对于日周期类型而言，随着年龄的增加，褪黑素水平降低导致睡眠时间减少，褪黑素节律振荡的改变又导致睡眠时相的提前或延后。

VanSomeren等（2019年）的研究显示，衰老促使睡眠中断与时相偏移的可能性增加，并伴随大脑内侧颞叶（MTL）的萎缩。内侧颞叶的容积与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亚基NR2B的基因多态性密切相关，睡眠中断会引起海马突触膜NR2B的选择性丢失，从而改变颞叶的功能，加重内侧颞叶的萎缩。因此，健康合理的睡眠节律有利于抑制MTL萎缩，提示改善日周期类型对身体健康具有重要作用。对于MTL萎缩与老年人睡眠节律紊乱的关系及作用机制的研究，也将是探究年龄对日周期类型影响的重要方向。

三、总结与展望

光照通过影响SCN驱动的昼夜节律基因表达产生相位漂移；非正常时间的进食活动，可改变FEC的正常功能，高盐饮食会损害昼夜节律的正常振荡；环境温度可引起核心体温的波动，影响睡眠调节相关神经递质的分泌，改变睡眠周期，造成睡眠时相前移或后移；衰老影响SCN的结构和功能，致使SCN的电生理和神经化学发生变化和MTL的萎缩。这提示我们，规律的光照时间、合理的饮食习惯、适宜的环境温度，对建立健康的日周期类型具有十分重要的作用。而建立健康的日周期类型，培养良好的睡眠习惯，对老年人的健康，尤其是避免和延缓神经变性疾病的发生有着重要意义。另外，本文存在一些不足，文章主要综述了生理和自然环境对日周期节律的影响，未阐述疾病与昼夜节律异常的关系，如抑郁障碍等疾病，昼夜节律紊乱是典型症状之一。同时，在日周期类型方面个体间还存在生理性的差异，笔者通过文献综述发现目前的相关研究较少，而生理性的节律差异与后天不良生活方式所致的节律差异是否存在不同疾病的风险，这有待今后进一步研究。

参考文献：

[1]张嘉阳,季爽,陈丽红,杨光锐.肾脏生物钟研究概况.生理科学进展,2019,50(5):386-390.

[7]韩鹤,戴泽平.生物钟系统与下丘脑-垂体-肾上腺轴相互作用的研究进展.医学综述,2015,21(12):2123-2126.

[12]宋晓虹,吴涛,王小飞,许嘉峰,傅正伟.糖尿病与睡眠.新医学,2010,41(3):194-196.

[27]赵子彦,付越榕,李玉阳,谢毅,李新华,YvanTouitou.年龄对血清褪黑素水平及其昼夜节律性的影响.中国老年学杂志,2003,27(8):484-485.

邱宇,张芯,胡霖霖.个体日周期节律的生物学机制及影响因素概况[J].新医学,2020,51(07):497-500.

基金:国家自然科学基金(81904100);浙江省中医药科技计划项目(2019ZA100).