胃癌是一种发病率和死亡率在全球排名前列的肿瘤。2018年全球胃癌发病占所有癌种的5.7%,发病例数约为100万例[1]。全球有62%的胃癌发生在东亚，近50%发生在中国[2]。由于胃癌发病的临床症状不典型，表现隐匿，70%的胃癌患者在确诊时已处于晚期。胃癌本身异质性强的特点导致胃癌患者的预后较差，死亡率高。目前，临床用于胃癌治疗的药物较少，晚期胃癌的药物治疗仍以化疗为主。尽管胃癌的其他治疗手段取得一定的进展：如针对驱动基因人类表皮生长因子受体(HER)-2的靶向治疗药物——曲妥珠单抗[3]及抗血管生成治疗药物——阿帕替尼[4]等，但疗效提高有限。

近年来，免疫卡控点阻断(ICB)治疗在胃癌中取得重大突破，并于2017年获食品药品监督管理局(FDA)批准应用于胃癌临床治疗。该领域的两位重要研究者James P.Allison和Tasuku Honjo也因免疫治疗相关领域的研究获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。2019年，胃癌ICB治疗被首次正式写入中国临床肿瘤学会(CSCO)指南，推荐程序性死亡受体(PD)-1单抗应用于晚期胃癌的三线治疗。由此，ICB治疗可能成为今后胃癌治疗研究的热点。本文对胃癌ICB治疗的相关进展进行综述。

1、ICB治疗

ICB于上世纪末被发现，其可以抑制T淋巴细胞的免疫应答。在正常情况下的作用是抑制机体内过于活跃的免疫活动，防止自身免疫的发生，起到“免疫刹车”的作用，而在肿瘤微环境中则成为逃避免疫监视关键负性调节分子。ICB治疗利用可特异性结合在肿瘤细胞或免疫细胞表面免疫检查点的单克隆抗体，阻断抑制性分子发挥作用，刺激免疫系统重新活化以杀伤肿瘤细胞。不同于传统免疫治疗通过强化抗肿瘤免疫反应直接杀伤肿瘤细胞，ICB治疗是解除免疫抑制使肿瘤细胞重新暴露在免疫活动下，从而达到间接杀伤肿瘤细胞的作用。

目前被应用于临床的免疫卡控点抑制剂(ICI)主要针对细胞毒性T淋巴细胞抗原(CTLA)-4,程序性死亡配体(PD-L)1/PD-1等。2010年，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA)-4单抗(伊匹单抗)在恶性黑色素瘤治疗中显示出惊人的效果[5]。随后，有研究报道了PD-1单抗(帕博利珠单抗、纳武单抗)及PD-L1单抗(阿特珠单抗)使包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌在内的多种肿瘤患者获益[6]。2017年9月，FDA批准帕博利珠单抗用于胃癌临床治疗。2018年，纳武单抗作为晚期胃癌三线治疗推荐被写入第五版日本胃癌学会(JGCA)胃癌治疗指南。次年，纳武单抗作为三线及后线治疗方案被写入2019 欧洲肿瘤内科学会(ESMO)转移性胃癌临床实践指南。2018年是我国免疫治疗元年，中国FDA(CFDA)先后批准纳武单抗、帕博利珠单抗应用于黑色素瘤和肺癌的治疗[7,8,9]。2019年，国内CSCO指南将ICB治疗推荐应用于多种恶性肿瘤，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、肾癌、胃癌、头颈部鳞癌、肉瘤等。

2、胃癌ICB治疗的现状

胃癌是一种与感染密切相关的肿瘤[幽门螺旋杆菌，人类疱疹病毒(EB)],在胃癌组织中，浸润淋巴细胞产生干扰素(IFN)-γ,免疫抑制信号上调，存在肿瘤微环境免疫抑制的特点[10]。提示免疫抑制在胃癌的发生发展过程中可能有着重要的作用。胃癌的免疫特点提示ICB治疗在胃癌中是极具潜力的治疗模式。

然而，ICB治疗在胃癌中起步较晚，进展相对缓慢[11]。2017年ESMO首次报道了关于纳武单抗在亚洲晚期胃或胃食管连接腺癌患者临床研究(ATTRACTION-02)的结果[12]。其中，纳武单抗组中位总生存期(mOS)和客观缓解率(ORR)分别为5.3个月和12%,相比于安慰剂组的4.1个月和0%,差异具有统计学意义。亚组分析显示，无论患者PD-L1的表达情况如何，应用纳武单抗治疗均能使患者受益。该结果首次证实了胃癌ICB治疗在亚洲人群中的有效性，也使纳武单抗成为迄今唯一被证实能够为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂。中国台北荣民总医院赵毅教授在第22届CSCO学术年会上进行了题为“纳武利尤单抗治疗既往接受过≥2次标准化疗方案治疗且出现复发或不耐受经治晚期胃/胃食管交界处癌：ATTRACTION-02研究台湾人群亚洲分析”的口头报告。报告中指出，在此项临床研究中，分析纳武单抗组对比安慰剂组在治疗晚期胃或胃食管连接腺癌台湾人群患者的最新数据，其疗效与安全性结果显示与其既往发表的整体人群数据一致[12]。在ATTRACTION-02研究人群中，纳入了近10%的中国台湾患者，此次报告的结果再次验证了该临床研究中对总体人群的分析结论。此外，在帕博利珠单抗治疗进展期胃癌的相关临床研究中，也取得了一些积极的结果。在帕博利珠单抗单药治疗胃癌的Ⅰb期临床研究(KEYNOTE-012)中，mOS和ORR分别达到了11.4个月和22%[13]。另外一项Ⅲ期临床研究(KEYNOTE-059)中，帕博利珠单抗单药治疗(三线)的mOS和ORR分别为5.6个月和15.5%[14]。基于该项研究结果，FDA批准帕博利珠单抗用于胃癌的三线治疗。而在帕博利珠单抗单药或联合治疗胃癌Ⅲ期临床研究(KEYNOTE-062)的结果中，mOS和ORR更是达到了12.5个月和48.6%[15]。此外，还有多项关于ICI的胃癌临床研究正在进行中，如NCT02494583、NCT03019588等，结果值得期待。

我国自主研发的ICI在胃癌治疗领域也取得了一定进展。特瑞普利单抗(JS001)是我国首个自主研发的PD-1抗体，一项Ⅰb/Ⅱ期的临床试验JS001-CT-5评价了JS001治疗晚期胃腺癌、食管鳞癌、鼻咽癌和头颈部癌的抗肿瘤活性和安全性[16]。胃癌单药队列的结果显示，ORR达12.1%,疾病控制率(DCR)为39.7%,表现出与同类进口药物相仿的疗效。亚组分析显示，PD-L1阳性和高肿瘤突变负荷(TMB)的患者似乎疗效更好，ORR分别高达37.5%和33.3%。相对低TMB组，高TMB组有显著的OS获益，中位OS长达14.6个月；PD-L1阳性较阴性组更具有OS获益(12.1 vs 5.3个月)。胃癌联合队列中，ORR高达66.7%,DCR 为88.9%,无进展生存期(PFS)达5.8个月。该研究的结果分析显示JS001在晚期胃癌患者的挽救治疗中显示良好的抗肿瘤活性，且PD-L1阳性或高TMB患者可能从JS001治疗中更大程度获益，高TMB更是有望成为JS001单药治疗晚期胃癌的OS获益预测指标。此外，卡瑞丽珠单抗也是我国自主研发的抗PD-1抗体，其在联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的探索中同样取得良好的安全性和有效性结果。在卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃或胃食管交界癌的开放性Ⅰ期研究(NCT02942329)中，胃癌和胃食管结合部癌有24例入组患者，22例可评价疗效，其中250 mg组患者占20例，结果提示ORR为20%,DCR达到了80%,mPFS为3个月[17]。而在另一款国产ICI信迪丽单抗治疗胃癌的相关临床研究(NCT0293711)中，信迪丽单抗联合化疗(一线)的ORR和DCR分别达到了85%和100%,mPFS为7.5个月，显示了其良好的有效性[18]。然而，尽管在部分临床研究中取得了一些令人满意的结果，国产ICI研究时间尚短，仍处于起步阶段，其在胃癌上的应用需更多的数据支持。

基于这些研究结果，胃癌ICB治疗2019年被首次正式写入CSCO指南。并推荐PD-1单抗用于晚期胃癌的三线治疗。同时，多项关于ICI的胃癌临床试验正在进行中，如NCT01848341、NCT01772004、NCT01928394等[19],正进一步向晚期胃癌的二线甚至一线治疗推进，为胃癌患者的治疗带来新的希望。

3、胃癌ICB治疗的局限性

尽管ICB治疗对多种实体瘤表现出良好的有效性，但仅有部分患者在治疗中获益。ICI在未经选择的实体瘤患者中，有效率只有10%～30%[20]。临床研究NCT02370498中，ICI治疗未经选择胃癌患者的ORR仅为15.8%[21]。此外，在包含了39 例 PD-L1 阳性晚期胃癌患者(其中19 例来自东亚，20 例来自世界其他地区)的KEYNOTE-012 胃癌队列研究中，结果显示：在大多数接受帕博利珠单抗治疗 PD-L1 阳性晚期胃癌患者人群中，ORR也只有22%[13]。而KEYNOTE-059研究结果更是显示帕博利珠单抗单药治疗ORR仅为 11.5%[22]。另外一项关于阿帕替尼单抗的JAVELIN 研究(NCT01772004)中，接受治疗胃癌患者的ORR仅为 18.2%[23]。基于这些研究结果，提示本文在未经选择的胃癌患者中，ICB治疗可能并不优于二线或更高线的化疗。

目前临床用于筛选适宜ICB治疗胃癌患者的指标主要有PD-L1/PD-1、微卫星不稳定型(MSI)胃癌、错配修复(MMR)基因、EB病毒(EBV)阳性胃癌、肿瘤突变负荷(TMB)等。但临床研究NCT02370498结果显示，ICB治疗对PD-L1阳性晚期胃癌患者的有效率仍较低。另外，尽管EBV阳性患者绝大部分伴有PD-L1高表达，对免疫治疗较为敏感，晚期胃癌患者EBV感染发生率较低，其阳性率也仅占胃癌患者总数的7%～9%[24]。而TMB、T细胞浸润程度等目前临床常用的指标与免疫治疗疗效间关系并不明确。2014年，癌症基因组图谱(TCGA)小组根据295例原发胃癌组织的基因分子特征信息将胃癌进一步被划分为了4种分子亚型：EBV、MSI、基因稳定型(GS)胃癌、染色体不稳定型(CIN)胃癌[25]。这些全新的分子分型为胃癌ICB治疗带来了新的机遇与挑战。其中，EBV和MSI一种突变亚型患者可能对ICI有更好的应答率和治疗效果。研究发现，在EBV阳性的肿瘤中多存在编码PD-L1基因的扩增，同时该研究已经证实了在EBV阳性的胃腺癌肿瘤细胞上PD-L1蛋白高表达[26]。错配修复过程中的获得性缺陷导致MSI亚型胃癌中高水平的突变和新抗原呈递，促进胃癌肿瘤细胞中淋巴细胞浸润和PD-L1表达。然而，尽管EBV阳性亚型和MSI亚型胃癌更有可能从免疫治疗中受益，这些亚型在晚期胃癌患者中较其他亚型少见，例如，MSI-H肿瘤仅占KEYNOTE-059队列总数的4%,对临床治疗的预测价值有限。

ICB治疗疗效预测生物指标对于指导选择胃癌人群进行ICB治疗具有重要意义，然而上述的研究结论提示目前临床应用的预测指标仍存在一定局限性。因此，胃癌ICB治疗的精准治疗还值得进一步探索。

4、胃癌ICB治疗的新方向初见曙光

ICB治疗与肿瘤免疫微环境密切相关。在肿瘤免疫微环境中存在胞毒性T淋巴细胞(CTLs)的细胞免疫应答有利于ICB治疗[27]。CTLs细胞浸润是肿瘤ICB治疗的一个积极预后指标[28]。根据肿瘤对ICB治疗不同反应分类，研究最早提出的是“热肿瘤”和“冷肿瘤”的概念。其中，“热肿瘤”多为免疫微环境中存在淋巴细胞浸润的、具有炎性特征的肿瘤，而“冷肿瘤”多为无淋巴细胞浸润的、不具备炎性特征的肿瘤[29]。

有研究报道，肿瘤均可表现为炎性或非炎性肿瘤[30]。2017年Nature杂志发表的一篇综述提出了一种全新的肿瘤免疫分型方法[31]。通过收集未经治疗的多种肿瘤患者的组织切片，区分出3种与ICB治疗疗效相关的免疫分型。分别为“免疫炎症表型”“免疫沙漠表型”及“免疫豁免表型”。①“免疫炎症型”:表现为肿瘤组织实质、基质、周围环境中CTLs细胞的存在，并且免疫细胞位于肿瘤细胞附近；②“免疫沙漠表型”:其特征表现为在肿瘤实质和基质中缺乏CTLs, 甚至在整个肿瘤微环境中仅存很少或不存在CTLs细胞；③“免疫豁免表型”:其特征表现为肿瘤组织中存在丰富的CTLs, 但CTLs并不浸润至肿瘤的实质，而是保留在围绕肿瘤细胞的基质中。在这3种免疫分型中，“免疫沙漠表型”对应的是“冷肿瘤”,肿瘤的实质和基质中均未存在CTLs, 对ICB治疗无应答；“免疫炎症型”对应的是“热肿瘤”,对ICB治疗疗效好。而“免疫豁免表型”是新提出概念，这一类型的肿瘤在ICB治疗后，基质中的CTLs可以显示活化和增殖，但因未浸润至肿瘤实质，无抑制肿瘤作用。这也可能是在胃癌患者中，部分患者突变负荷高、免疫原性好，但对ICB治疗效果不尽如人意的原因。“免疫豁免表型”在肿瘤细胞的外围基质中存在大量的CTLs, 其对ICB治疗疗效差的原因为CTLs浸润至肿瘤实质的过程受到了干扰。因此，将“免疫豁免表型”肿瘤转化为“免疫炎症型”,可能是提高ICB治疗疗效的新方向。

转化生长因子(TGF)-β是在恶性肿瘤中广泛表达的多功能细胞因子，在肿瘤免疫中扮演重要角色。在晚期消化系统肿瘤中，TGF-β的表达与肿瘤实质免疫细胞浸润负相关[32]。研究发现，阻断TGF-β信号通路可以抑制肿瘤微环境中CTLs向免疫抑制性T细胞的转化[33]。除此之外，TGF-β还和肿瘤血管形成关系密切相关，TGF-β/血管内皮生长因子(VEGF)相关信号通路是肿瘤血管形成的重要通路，阻断TGF-β相关信号通路可以促进肿瘤组织中血管正常化，进一步促进肿瘤组织中CTLs的浸润[34]。高表达TGF-β的恶性肿瘤多为“免疫豁免表型”。同时，美国基因泰克公司研究小组发现，在膀胱癌中，TGF-β相关信号通路通过抑制CTLs浸润降低肿瘤组织对ICB治疗的有效率，阻断TGF-β通路后可将“免疫豁免表型”转化为“免疫炎症型”并显著提高ICB治疗的效果[35]。同年日本学者Masaki通过临床大样本数据统计发现TGF-β在胃癌中的阳性表达率高达72.1%[36]。这些研究结果预示ICB联合抗TGF-β治疗在胃癌中可能有很大的应用前景。相关的临床试验已经在多种实体恶性肿瘤中展开。M7824(MSB0011359C)是由默克公司自主开发的一种双功能的融合蛋白，为PD-L1/TGF-β双抗。2018年，在美国临床肿瘤协会年会(ASCO)上，M7824公布了两项临床数据：M7824在非小细胞肺癌中ORR最高达71.4%;在人乳头瘤病毒(HPV)阳性肿瘤患者中ORR为41.7%。此外，在M7824治疗未选择PD-L1或其他生物标志物表达的胃癌或食管癌亚洲患者的Ⅰ期、开放性临床研究中，结果同样引人注目[37]。其在2018年ESMO会议上更新的胃癌相关结果显示完全缓解为3.2%,部分缓解为12.9%,疾病稳定为6.5%,ORR为16.1%,未证实的ORR为19.4%。这些数据进一步提示了ICB联合免疫表型转化治疗在胃癌领域中的潜力。

综上，对于胃癌这一具有高发生率、高死亡率的恶性肿瘤，由于其高隐匿性及异质性强的特点，现有的大多数治疗方法效果不佳，临床应用的有效药物也有限。ICB治疗作为癌症治疗的热点，近年来不断取得重大突破，胃癌领域的临床实验也在不断开展中。尽管目前ICB治疗在多项胃癌临床研究中取得了一些积极的结果，但目前仍处于起步阶段，仅对部分患者表现出有效性。如何筛选合适的标志物对适宜患者进行治疗?如何选择更佳的联合治疗方案，如联合转化肿瘤微环境免疫表型的抗TGF-β药物等是目前亟待解决的问题。相信随着新的肿瘤免疫分型和TGF-β在胃癌中作用机制的深入研究及胃癌ICB治疗临床试验不断推进，这些问题将得到更好的解决，为胃癌患者的治疗带来新的希望。

参考文献:

[24]郭欢,王涛,苏海翔.EB病毒与胃癌发生的研究进展[J].世界华人消化杂志,2013;21(17):1616-22.

基金资助:国家自然科学基金青年科学基金项目(81802347);江苏省社会发展面上项目(BE2019693);

文章来源:张竞舟,胡楠,汤佳琦,等.胃癌免疫卡控点阻断治疗的相关进展[J].中国老年学杂志,2024,44(07):1768-1772.