2019年底新冠病毒感染（COVID-19）疫情暴发，全球医疗系统面临前所未有的挑战。除了常见的呼吸道症状外，新冠病毒感染还引发一系列多器官受累的并发症，在重症患者中更为常见，这些并发症包括急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）、急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）、肝损伤、心脏损伤以及脓毒症等[1]。新冠病毒感染并发症与其他疾病导致的多脏器损伤在机制和指标上存在一些差异，机制上可能涉及病毒的直接作用、免疫反应、凝血功能障碍等，其诊断和监测指标除了病原学检测外，D-二聚体联合白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）的检测在预测新冠病毒感染严重程度方面显示出极高的敏感性和特异性，敏感性高达96.4%，特异性则高达93.3%[2]，对于迅速识别重症患者并实施恰当的治疗策略至关重要。

1、并发症

1.1急性呼吸窘迫综合征

1.1.1临床表现

急性呼吸窘迫综合征是继发于创伤、休克、感染和其他非心源性疾病的严重呼吸系统疾病，其特征包括双侧肺泡浸润、非心源性肺水肿和急性低氧血症。新冠病毒感染后，肺是受影响最严重的器官，可引发急性呼吸窘迫综合征，其病理生理学特征是弥漫性肺泡损伤、渗出，并伴有广泛的免疫细胞浸润和炎性细胞因子表达[3]。据报道，急性呼吸窘迫综合征的病死率较高，大约35%~45%[4]，被认为是新冠病毒感染最严重的肺部并发症之一，需要及时的医疗干预和支持治疗，包括氧疗、机械通气、俯卧位通气，以及必要时使用体外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenation，ECMO）等。

1.1.2发生机制

新冠病毒感染导致急性呼吸窘迫综合征的机制是多方面的，涉及病毒对肺部的直接损害以及由病毒引发的免疫反应。病理学研究表明，急性呼吸窘迫综合征主要表现为深部气道和肺泡的炎性损伤，这种损伤可导致呼吸功能逐渐衰竭；组织学检查显示肺部弥漫性肺泡损伤，伴有细胞纤维黏液样渗出、透明膜的形成，以及以淋巴细胞为主的炎症细胞在肺泡中积聚[5]。病毒在体内复制可导致免疫系统过度反应，引发细胞因子风暴，从而导致剧烈的全身性炎症反应，这种剧烈的免疫反应以及病毒的直接侵害严重破坏肺部的气体交换屏障。病毒感染肺毛细血管内皮细胞，增加血管的渗透性，导致间质性水肿液渗透进肺泡，引发肺水肿，在肺泡腔内积聚的透明膜阻碍氧气的正常扩散，与急性呼吸窘迫综合征早期的临床表现相一致[6-7]。在肺微血管系统中，纤维蛋白和凝血酶的沉积是引发新冠病毒感染患者急性呼吸窘迫综合征及凝血功能障碍的关键因素之一，缺氧不仅导致血液粘稠度增加，而且通过激活缺氧诱导的转录因子依赖性信号通路，加剧血栓的形成[8]。新冠病毒感染引发全身性炎症反应，过量释放的炎症介质激活凝血和纤溶机制，促进肺毛细血管内微血栓形成，破坏肺部通气与血流的平衡，最终引发急性呼吸窘迫综合征[9]。

1.2肝损伤

1.2.1临床表现

新冠病毒感染可导致不同程度的肝损伤，其发生率约14.8%~53.0%，主要表现为肝功能指标异常，如血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶浓度异常、胆红素浓度轻度升高、重症患者血清白蛋白浓度下降。重症患者肝损伤的比例显著高于非重症患者，且肝功能指标异常的患者更容易进展为重症肺炎。

1.2.2发生机制

新冠病毒感染患者肝损伤机制主要包括病毒直接的侵害、由疾病引发的炎症反应、患者正在接受的药物治疗，以及可能伴随出现的低氧血症等。新冠病毒通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合的方式进入细胞[10]，在正常肝脏组织中，因胆管细胞表达的ACE2受体在数量和比例上高于肝实质细胞，使胆管上皮细胞更易遭受新冠病毒的侵袭，导致胆汁酸代谢紊乱，最终引发肝损伤。大约2%~10%的新冠病毒感染患者出现腹泻等消化系统症状，对这些患者的粪便和血液样本进行检测时发现新冠病毒的核酸，表明病毒可能通过消化系统或者血液循环系统侵袭肝脏[11]。但在患者的血样中并未检测到胆管损伤相关的生物标志物（如谷氨酰转移酶和碱性磷酸酶）升高。此外，通过肝活检也未发现肝细胞和胆管细胞有明显的损伤迹象。有人认为新冠病毒感染患者肝损伤的原因更可能是药物治疗的副作用、全身性炎症反应，以及多器官功能障碍等继发因素所致，而非新冠病毒的直接侵害[12]。新冠病毒感染可触发细胞因子风暴，导致肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1和IL-6等细胞因子大量释放，这些过量释放的细胞因子可干扰肝脏的正常功能，包括抑制其对物质的摄取和排泄能力，从而导致肝细胞内胆汁淤积，进而引发肝脏损伤。抗新冠病毒药物可直接损伤肝脏，或通过其代谢产物间接损伤肝脏，导致线粒体功能障碍、氧化应激和内质网应激，抑制肝脏中的氧化还原酶或转运蛋白的功能；药物间的相互作用也可导致肝细胞受到直接或间接的损伤[13]。肝脏缺血缺氧再灌注损伤被认为是肝损伤的一个关键潜在因素，在重症新冠病毒感染患者中，由于并发症引起休克和低氧状态导致肝脏血液和氧气供应不足，再灌注过程进一步加重肝损伤[12]。

1.3急性肾损伤

1.3.1临床表现

急性肾损伤是新冠病毒感染住院患者常见的并发症，24%~57%的新冠病毒感染住院患者和61%~78%的重症监护室患者容易发生急性肾损伤[14]。急性肾损伤导致肾功能在短期内急剧下降，表现为血尿、蛋白尿及肾功能指标异常，影像学检查还可观察到肾脏结构发生变化[15]，是新冠病毒感染重症患者预后不佳的独立危险因素[16]。随访期内新冠病毒感染患者肾功能恶化及患尿毒症的风险明显升高，且病情越重风险越高，后期进展为慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）的风险显著增加，导致肾功能恶化；74.4%急性肾损伤患者的肾功能达到完全临床缓解，在未缓解的患者中，15.4%进展为慢性肾病，10.2%需要肾脏替代治疗[17]。医生需密切关注急性肾损伤患者后续发生肾功能恶化及尿毒症的风险，持续监测肾功能指标。

1.3.2发生机制

急性肾损伤机制尚不清楚，可能和以下因素相关。新冠病毒可通过血液循环传播并利用ACE2受体进入肾脏细胞，这一过程不仅提高了肾脏内病毒的载量，还可使内皮细胞和肾小管上皮细胞因ACE2受体与病毒结合而成为免疫系统攻击的目标，最终引发肾损伤[18]。除了通过ACE2受体之外，新冠病毒还可利用CD147分子作为另一条进入肾脏细胞的潜在途径[19]。患者出现呕吐、腹泻、高热、呼吸急促等症状，利尿剂的使用可导致体内血容量不足，引起肾脏血流减少，加剧肾组织缺血和缺氧[20]；脓毒症触发的连锁反应、缺氧引发的急性肾小管坏死，以及细胞因子风暴均可导致急性肾损伤的发生[21]。一些抗新冠病毒的药物具有潜在肾毒性，如特定抗病毒药物、抗生素及其他药物，这些药物的使用可对肾脏造成损害，或在已有损伤的基础上进一步加重肾脏损害。

1.4脓毒症

1.4.1临床表现

脓毒症是一种由细菌等病原微生物感染引起的全身性炎症反应综合征，可导致器官功能障碍和休克，严重时甚至导致死亡。新冠病毒感染引起的脓毒症与由细菌引起的传统脓毒症在临床表现和病理生理上有一些相似之处，但也存在差异。由于强烈的炎症反应，细菌性脓毒症患者的多个器官可能受到更直接和显著的影响。相比之下，新冠病毒感染引起的脓毒症有一个相对较晚的发病周期，表现为慢性和渐进的过程[22]。新冠病毒感染重症患者免疫系统被异常激活，细胞因子大量释放，患者可出现血液循环障碍，表现为四肢发冷、脉搏微弱。此外，患者可遭受严重的肺功能损害，以及肝脏和肾脏等多器官功能受损，这些都是脓毒症的典型临床表现[23]。

1.4.2发生机制

病毒本身可通过免疫失调、呼吸功能障碍导致的低氧血症，以及由循环功能障碍引起的代谢性酸中毒等多种机制引发脓毒症，机体对感染的免疫反应失调是导致脓毒症发生的核心因素。感染新冠病毒后，免疫系统可产生过度的炎症反应，引发全身炎症反应综合征，这种过度激活的免疫反应可导致免疫功能失调，最终引发脓毒症。新冠病毒感染诱发的脓毒症可继发细菌或真菌感染，进一步加重病情。

1.5心脏损伤

1.5.1临床表现

新冠病毒感染患者除了常见的呼吸系统症状外，一些病例还表现出心脏功能受损，其临床表现及严重程度的个体差异较大，轻者只有轻微的疲劳感和呼吸急促，症状加重可表现为胸闷、胸痛、心悸和晕厥。心脏损伤相关症状可能起初并不明显，但病情可迅速加剧，在短时间内进展为急性左心衰竭、心源性休克或恶性心律失常等。因此，及时发现心脏损伤并采取治疗措施对降低新冠病毒感染患者的死亡风险具有重要意义。

1.5.2发生机制

新冠病毒感染患者心脏损伤可由以下机制引起：（1）病毒直接攻击心脏组织，造成心肌细胞损伤；（2）由于呼吸衰竭、贫血、低氧血症、严重的心动过缓、持续的快速心律失常、低血压或休克以及严重的高血压等，因心脏供氧不足导致心肌受损；（3）心脏相关因素：肺栓塞、心肌病、心力衰竭等；（4）全身性疾病，如脓毒症、急性肾损伤和脑卒中等[24]。新冠病毒可感染心肌细胞及其他类型的组织细胞，并在这些细胞内复制，刺激机体产生体液免疫反应和细胞免疫反应，导致血浆中包括IL-6在内的多种细胞因子水平显著升高。当这种免疫反应过度激活触发细胞因子风暴时，可导致心脏和全身多个器官损伤，严重时可引起血流动力学紊乱，甚至导致死亡。此外，血管内皮功能障碍可诱发血栓形成，进一步导致心肌微循环障碍，由于缺氧引起心肌细胞合成和储存高能磷酸化合物的能力下降，细胞功能随之改变，引起心肌细胞受损，甚至坏死[25]。

2、D-二聚体在并发症诊断和预测中的应用

D-二聚体是交联纤维蛋白经过纤溶酶水解后产生的特异性降解产物，分子量约为62千道尔顿（kDa），正常情况下在血浆中浓度低于0.5μg/ml，在体内的半衰期超过3h，主要通过肾脏排泄。血浆中D-二聚体浓度升高常提示体内存在高凝状态和纤溶亢进。检测D-二聚体的浓度对于血栓性疾病的诊断、治疗效果的评估以及预后判断具有重要作用。近年来，D-二聚体浓度检测被广泛应用于监测新冠病毒感染患者病情进展和指导临床治疗。研究发现，新冠病毒感染不仅导致肺炎和急性呼吸窘迫综合征等典型症状，而且与血栓前状态密切相关，特别是重症患者血浆D-二聚体的水平显著升高，成为评估新冠病毒感染预后的关键生物标志物[26]。当血浆D-二聚体浓度超过2μg/ml时，可有效预测新冠病毒感染患者的死亡风险，D-二聚体浓度升高也可用于弥漫性血管内凝血、急性呼吸窘迫综合征以及其他多器官功能衰竭风险的评估[27]。

有研究表明，在新冠病毒感染患者中，与急性呼吸窘迫综合征相关的最敏感的标志物是D-二聚体，其水平与急性呼吸窘迫综合征严重程度相关，是重要的预测预后的指标[28]。新冠病毒感染导致持续的高凝状态和微血管病变，炎症和内皮损伤进一步增加促凝因子导致血管内损伤，最终导致血栓形成与缺血，加剧肾脏损伤[29]，D-二聚体水平的升高和血小板计数的下降通常与急性肾损伤恶化相关[30]。一项回顾性队列研究表明，当D-二聚体在整个数据集的中位数值大于1.75时，对急性肾损伤严重程度具有很好的预测能力[31]。

对新冠病毒感染死亡患者的肺部解剖发现，肺部血管扩张充血，单核细胞和淋巴细胞浸润明显，微血管血栓形成[32]。微血栓的形成在心肌损伤中起着关键作用，是心肌细胞坏死最常见的病因[33]。在有心脏损伤的新冠病毒感染患者中，肌钙蛋白I（cTnI）水平升高与IL-6（P=0.03）、D-二聚体（P=0.0021）升高有关，IL-6和D-二聚体可预测cTnI升高和早期死亡[34]，突出了心脏损伤患者早期基于炎症细胞因子的风险分层的必要性。和没有并发症的患者相比，发生急性肝损伤的患者以及发生非ST段抬高型心肌梗死的患者血清D-二聚体水平显着升高[35]。血浆D-二聚体水平的升高与肝细胞坏死独立相关，凝血功能紊乱和与全身性炎症相关的微血栓可能是导致肝脏损伤的原因之一[36]。

新冠病毒感染死亡病例的血管结构异常，表现为管腔扩大、窦状和门静脉微血栓的形成[37]，表明内皮细胞的损伤以及凝血功能异常可能是导致新冠病毒感染患者肝脏受损的关键因素。血栓栓塞是新冠病毒感染患者脓毒症发展的潜在致病机制之一，在新冠病毒感染病例中很常见，尤其是在严重病例中[22]。

新冠病毒直接攻击表达高水平ACE2的内皮细胞引起炎性细胞浸润，导致细胞凋亡、坏死和内皮功能障碍，还可导致生理性的抗血栓和血管舒张特性下降，并释放出促进炎症和血栓形成的物质。受损的内皮细胞释放出的血管性血友病因子多聚体水平可增至正常水平的3～4倍，超出了血管性血友病因子裂解酶的降解能力，激活凝血和血小板的反应，最终导致血管收缩、炎症反应和血栓形成[38-39]。

3、IL-6在并发症诊断和预测中的应用

IL-6是由多种细胞合成的一种多功能细胞因子，在调节免疫和炎症反应中具有重要作用，影响宿主的防御机制。新冠病毒感染诱发的炎症反应促使IL-6等细胞因子大量释放，IL-6水平的升高与新冠病毒感染患者病情的严重程度密切相关，可作为评估患者病情严重程度和预测患者死亡风险的独立因素[40]。IL-6被认为是触发细胞因子风暴的主要因子，大约21%~52%的新冠病毒感染患者IL-6水平升高，在病情危重的患者中比例高达74.2%，IL-6水平超过32.1ng/L时可出现严重并发症[27]。在肺组织内，Ⅱ型肺泡上皮细胞产生的IL-6等细胞因子可将中性粒细胞募集到肺泡，IL-6通过激活中性粒细胞促进血小板激活因子、活性氧、白三烯和蛋白酶等物质的产生，干扰肺泡上皮细胞的正常功能和表面活性物质的合成；肺组织内大量的IL-6等细胞因子、免疫细胞以及代谢物的堆积，导致肺泡气体交换功能障碍，最终引发急性呼吸窘迫综合征[41-42]。

IL-6和其他炎症因子的大量释放触发炎症级联反应，导致肾脏内皮功能障碍和肾小管损伤[15]；IL-6与可溶性白介素6受体（sIL-6R）结合形成复合体，进而与肝窦内皮细胞上的糖蛋白130（gp130）结合，形成反式信号转导通路，导致肝窦内皮细胞表达促凝（如因子VIII、vWF）和促炎因子增加。细胞表面vWF增加及血小板在肝窦内皮细胞上的粘附增加，是肝窦内皮细胞发生内皮病的主要原因。

IL-6介导的反式信号转导还可通过肝窦内皮细胞与肝细胞之间的串扰，提高肝细胞中纤维蛋白原的表达水平，进一步加剧肝脏的炎症反应和损伤[43]。因此，针对IL-6反式信号转导通路的干预是研发治疗新冠病毒感染肝损伤的新策略[44]。在新冠病毒感染引起的心肌损伤患者中，IL-6水平显著升高，淋巴细胞计数则减少[45]。

IL-6介导的反式信号传导在脓毒症的病理生理过程中起着关键作用，IL-6受体阻断与降低脓毒症风险相关，并且这种效果随着疾病的严重程度增加而增大[46]。IL-6受体拮抗剂（例如托珠单抗或沙利尤单抗等）通过抑制膜结合和sIL-6R，被用于治疗新冠病毒感染重症和危重症患者，特别是伴有细胞因子风暴和脓毒症的患者，被认为是一种标准治疗方法。这些药物可阻断各种形式的IL-6信号传导，降低IL-6、C反应蛋白和其他炎症标志物的水平，有效缓解炎症反应。

4、小结

在新冠病毒感染引发的剧烈炎症反应中，凝血系统的异常激活可导致血栓形成，引发多器官功能障碍。炎症介质刺激血管内皮细胞表达组织因子，加剧纤溶过程，促使纤溶酶分解纤维蛋白产生大量的D-二聚体。

此外，凝血功能的异常激活可促使内皮细胞产生更多的细胞因子，加剧炎症反应，并可触发细胞因子风暴，即大量失调的趋化因子和细胞因子触发炎症级联反应，严重时可导致多器官功能衰竭[47]。新冠病毒感染的病理机制复杂，涉及多器官损伤和广泛的临床表现，制定治疗策略需要综合考虑患者的整体状况，并密切监测关键生物标志物的动态变化。在新冠病毒感染患者中，D-二聚体水平的升高往往与病情的严重性和不良预后紧密相关；IL-6是一种重要的细胞因子，参与调控免疫和炎症反应。在新冠病毒感染患者中，IL-6水平的升高与细胞因子风暴的发生及病情的严重性密切相关。

新冠病毒感染重症患者常见凝血功能异常和过度的炎症反应，D-二聚体和IL-6这两个关键生物标志物的水平变化，能够反映出这两种病理过程的严重程度，两者的联合检测在预测新冠病毒感染疾病严重程度方面具有极高的敏感性和特异性，对于迅速识别重症患者并实施恰当治疗至关重要，有助于临床医生做出更为准确的诊断，并制定针对性的治疗决策。

参考文献:

[5]朱绮霞,刘青光,李红霞.新型冠状病毒肺炎的病理机制及治疗药物研究进展[J].西安交通大学学报(医学版),2021,42(1):103-107.

[9]彭俊男,戚迪,宋玉燕,等.重庆市新型冠状病毒肺炎患者并发急性呼吸窘迫综合征风险预测模型的建立[J].重庆医科大学学报,2020,45(7):853-857.

[12]胡利琳,王玮琣,朱清静,等.新型冠状病毒肺炎相关肝损伤:病因分析及治疗策略[J].中华肝脏病杂志,2020,28(2):97-99.

[13]曾雪,李福青,李清清,等.新型冠状病毒感染抗病毒药物引起肝损伤的发生机制[J].临床肝胆病杂志,2024,40(2):402-407.

[15]李沁芸,成龙,谢荣,等.新冠肺炎急性肾损伤机制的研究进展[J].当代医学,2021,27(15):188-190.

[17]廖雪姣,吴舒婷,马拯华,等.“长新冠”的多系统症状及机制研究进展[J].微生物与感染,2023,18(4):193-202.

[18]高梦圆,赵泳冰,刘玺,等.新冠肺炎患者肝肾功能损害的临床特征及其与重症及死亡的相关性分析[J].第三军医大学学报,2021,43(20):2241-2249.

基金资助:国家重点研发计划项目(2022YFC2302700);广东省科技计划项目(2023B0101200003,2022B1111020001);广东省高水平临床重点专科项目(深圳市配套建设经费)(SZGSP013);

文章来源:吴勇东,曾慧,李宇雯,等.D-二聚体和IL-6在新冠病毒感染并发症中的应用进展[J].中国国境卫生检疫杂志,2025,48(02):204-209.