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新冠病毒感染与恶性血液病之间的相互影响

2025-05-29 41 上传者：管理员

摘要：新冠肺炎大流行影响了人们的生活方式。一方面，恶性血液病患者更易感染新冠病毒，且感染后更易发展成重症，有更高的死亡率；尽管恶性血液病患者对疫苗的反应性有所降低，但是接种了疫苗仍可降低病毒感染率，减少重症发生率；单克隆抗体和抗病毒药物的联合应用有助于恶性血液病患者的新冠治疗。另一方面，新冠病毒感染可导致恶性血液病患者造血恢复慢，免疫力低下，对于感染了新冠病毒的恶性血液病患者应尽量降低放化疗强度、缩短放化疗疗程。本文将对新冠病毒感染和恶性血液病之间相互影响的最新研究进展作一综述。

关键词：
HM
SARS-CoV-2
恶性血液病
新冠疫苗
新型冠状病毒
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重度急性呼吸综合征冠状病毒-2(severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)为一种有被膜的单链RNA病毒,是引起2019年新型冠状病毒病(coronavirusdisease2019,COVID-19)的病原体｡SARS-CoV-2在分类学上属于冠状病毒家族和萨贝病毒亚属,其变异频率高,目前的变异株主要为Omicron(编号:B.1.1.529),常见感染症状主要是上呼吸道症状,包括流涕､咽痛､头痛､乏力等,与普通感冒无法区分｡与以前的变种相比,感染Omicron发烧､咳嗽和嗅觉/味觉丧失较少见,症状持续时间短且易于恢复,临床症状多数较轻｡

恶性血液疾病(hematologicalmalignancies,HM)临床表现多为血液､骨髓或淋巴组织及其他组织中发现肿瘤细胞增加,包括急性白血病､淋巴瘤､多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)､骨髓异常增生综合征等｡HM常导致固有和适应性免疫系统的多种免疫功能障碍[1]｡

恶性肿瘤患者相比非恶性肿瘤患者更容易感染新冠病毒,因为恶性肿瘤本身和抗癌治疗(如化疗或手术)均可引起全身免疫抑制[2]｡HM患者较非血液病患者更易感染新冠病毒,感染后更易发展成重症,病死率高､预后差[3]｡

一、HM对新冠病毒感染的影响

1、感染率

相比于非癌症患者及其他类型的癌症患者,HM患者更易感染新冠病毒[4]｡在意大利开展的对SARSCoV-2感染影响因素的研究显示,与其他类型的癌症患者相比,HM患者感染新冠病毒的风险明显较高,同时死亡风险也增加[5]｡

2、病情发展

HM是加重新冠病毒感染患者临床症状的重要危险因素[4]｡Langerbeins等[3]的统计数据表明,HM合并COVID-19患者的总体住院率为56.4%-73.8%,重症监护病房入院率为9.8%-24.1%,机械通气率为13.8%-29.2%,死亡率为14.1%-51.5%｡Blimark等[6]报道,MM患者发生病毒感染的总体风险较对照组高出10倍｡国内海军第九七一医院崂山医疗区门诊急诊医学科､血液肿瘤科数据显示,与其他实体肿瘤及普通COVID-19患者相比,血液肿瘤合并COVID-19患者死亡风险明显增高[7]｡一项3377例血液肿瘤患者的荟萃分析结果表明,血液肿瘤合并COVID-19的成人患者死亡率高达34%,且年龄≥60岁的老年人死亡风险高于年龄<60岁的患者[8]｡血液肿瘤合并COVID-19的患儿死亡率较低(4%),这可能和儿童与成人的免疫应答差异以及儿童血管紧张素转化酶2与成人的分布差异,限制炎症､缺氧及组织损伤发展相关[9]｡

HM本身会损害几乎所有的免疫效应系统,导致严重的免疫抑制｡淋巴瘤可影响淋巴组织､骨髓和任何其他器官[1],导致固有和适应性免疫系统的多种免疫功能障碍[10]｡MM患者在治疗开始之前即存在严重的免疫抑制,化疗后会进一步导致免疫抑制加重｡大多数MM治疗药物,包括蛋白酶体抑制剂､地塞米松､高剂量美法仑､单克隆抗CD38抗体､双特异性T细胞结合物和细胞疗法会导致特异性和累积性免疫抑制｡免疫功能受损的患者病程延长,病毒长期储存于体内,增加了病毒突变的机会[11]｡多方面因素的影响导致MM患者容易感染SARS-CoV-2[11]｡

3、疫苗接种

就HM患者是否接种疫苗的问题,医学界尚有分歧,多数研究主张接种｡已有多项研究证实,相较于非肿瘤患者或实体肿瘤患者,HM患者对疫苗的反应性有所降低甚至缺如,特别是接受抗CD20或骨髓瘤治疗的HM患者[8,12]｡然而在HM患者中接种疫苗,即使无法预防感染,T细胞反应仍能有效改善新冠病程的发展[13-14]｡有证据表明BNT162b2双剂量方案和mRNA-1273疫苗在预防COVID-19中分别拥有95%和94.1%的效力[15-16]｡Pagano等[17]报道,接种疫苗后的HM患者总体死亡率显著下降(12.4%),但仍显著高于总体人群的死亡率,且与其他病毒变异株相比,接种疫苗的Omicron变异株患者的死亡率为7.9%,其30d死亡率显著低于疫苗前时期(31%),这证明接种疫苗有助于预防HM患者发展为重症COVID-19,并降低死亡率｡到目前为止,关于突破性COVID-19在癌症患者中的严重程度和结果的报道很少,特别是HM｡总体而言,HM在一定程度上会削弱新冠疫苗的效力,但接种疫苗仍对患者具有保护作用,能够降低新冠病毒感染的风险｡不过也有研究显示HM患者在接种疫苗后出现了不良症状,如血小板减少､血液粘滞度增高等,需要额外关注｡

在针对免疫功能较弱患者的疫苗接种方面,一项法国开展的研究结果显示,第三针疫苗的接种能大大提高疫苗的免疫原性,降低新冠感染的风险,这也许能为制定HM患者疫苗接种方案提供指导[18]｡

在疫苗接种时机方面,对于MM患者,在治疗MM前接种效果更好｡对于急性白血病患者,如果不需要立即进行化疗,建议先接种疫苗和进行抗病毒治疗[19-20]｡

二、HM合并新冠感染患者的新冠治疗

当HM患者被诊断出COVID-19时,无论其是否曾接种过抗SARS-CoV-2疫苗,医务人员都需要对其进行密切监测,增加医疗照顾｡

治疗包括单克隆抗体和抗病毒药物,目前常用的药物如下:①奈玛特韦/利托那韦:奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro(也称为3C-like蛋白酶,3CLpro)的拟肽类抑制剂,通过抑制SARSCoV-2Mpro使其无法处理多蛋白前体,从而阻止病毒复制[21]｡利托那韦作为一种抑制奈玛特韦代谢的前体药物,可与奈玛特韦联合使用,提高奈玛特韦的血药浓度｡与安慰剂相比,接受奈玛特韦/利托那韦治疗的高风险患者,其住院或死亡的相对风险降低了90%,并且在治疗第5天病毒载量更低[22]｡②瑞德西韦:瑞德西韦(GS-5734)核酸类似物可通过抑制RNA依赖性的RNA聚合酶来抑制SARS-CoV2病毒复制,与安慰剂相比,应用瑞德西韦可将病程由15d缩短到10d,并能在一定程度上降低死亡率[23]｡一项对高风险､非住院的COVID-19患者的临床研究表明,对该类患者进行3日疗程的瑞德西韦治疗,可使住院或死亡风险较安慰剂组低87%[24]｡③莫诺拉韦:莫诺拉韦是一种口服抗病毒药物,通过增加病毒RNA突变频率和抑制SARSCoV-2的复制治疗新冠[25]｡一项针对未接种疫苗的轻至中度新冠肺炎患者的临床研究显示,早期应用莫诺拉韦可降低该类患者的住院或死亡风险[26]｡考虑到该药的作用机制,临床需要关注其能增加致畸性,特别是在年轻､育龄､怀孕和哺乳期患者中的表现｡④单克隆抗体:一些抗刺突蛋白单克隆抗体(抗S单克隆抗体),如Bamlanivimab/Etesevimab､Casirivimab/Imdevimab､Sotrovimab或Regdanvimab,已被证明有助于降低轻/中度COVID-19患者群体进展为重症COVID-19或死亡的概率[24,27-32]｡对症状较轻的HM合并COVID-19患者,早期使用单克隆抗体有助于缩短病毒清除时间[33]｡在多变量模型中,发现高龄､活动性疾病､危重型COVID-19以及同时存在2-3种合并症与较高的死亡率相关,而单克隆抗体的单独应用或与抗病毒药物联合应用具有保护作用[17],应用该方法治疗的患者死亡率较低｡

三、新冠病毒感染对HM的影响

1对HM诊治的影响

白血病患者发生新冠病毒感染后,不仅会出现“长新冠”现象,还可能会加重原发病症状,增加死亡风险｡根据Jimenez-Zepeda等[34]的研究,新冠疫情期间,骨髓瘤的诊断率较低,已诊断的MM患者死亡率高｡

2HM合并新冠感染患者的HM治疗

在治疗方面,由于血液肿瘤患者基础免疫功能低,若再接受大剂量化疗,患者的免疫缺陷状态会更为严重,感染新冠病毒的风险会增大｡因此,COVID-19流行期间,制定血液肿瘤患者治疗方案时要权衡利弊,一般建议在控制疾病的前提下,尽量降低放化疗强度､缩短放化疗疗程以缩短骨髓抑制期,如非紧急情况,不进行造血干细胞移植｡而对于已经感染了新冠病毒,即新冠肺炎合并急性白血病患者,接受瑞德西韦抗病毒治疗和新冠肺炎患者恢复期血浆治疗后,患者上呼吸道症状可得到缓解[35-36],SARSCoV-2转阴率提高[37]｡这提示,对于患有急性白血病并伴有SARS-CoV-2感染的患者,可以考虑同时进行抗病毒治疗､新冠肺炎患者恢复期血浆治疗和适当强度的化疗｡此外,由于免疫抑制的HM患者感染侵袭性真菌的风险最高,有时需考虑预防性使用抗真菌药物,待微生物培养及药物敏感试验出结果后再调整治疗方案[38]｡

而对于淋巴瘤患者,建议其在COVID-19流行期间继续进行抗肿瘤治疗｡抗肿瘤治疗会导致体液免疫应答缺失,现有的淋巴瘤和骨髓瘤的治疗方法通常需要对正常的B细胞和浆细胞进行大规模消融[39],但患者的T细胞反应仍然发挥作用｡文献报道,通过比较患者与健康个体中SARS-CoV-2特异性T细胞反应的数量和质量来确定患者的特异性T细胞反应,可以发现即使积极进行抗肿瘤治疗,患者的T细胞反应也比B细胞反应更频繁[14,40]｡Lamure等[41]发现,在患COVID-19前12个月接受过抗CD20治疗与否和死亡率无关,而苯达莫司汀的应用似乎与死亡率的增加相关｡Regalado-Artamendi等[42]研究了SARS-CoV-2感染的持续性是否与抗肿瘤治疗,尤其是抗CD20治疗有关,结果显示,在发生感染6个月后,接受抗CD20治疗的患者比例在SARS-CoV-2检测阴性组和持续阳性组之间相似｡在Visco[10]及其同事分析的淋巴瘤患者群体中,33%正在接受抗肿瘤治疗(≤6个月),24%在COVID-19诊断前已经完成抗肿瘤治疗(>6个月),研究结果显示,接受积极抗淋巴瘤治疗(≤6个月)的患者与其他所有患者相比,生存率没有差异｡基于这些发现,研究者们认为在COVID-19流行期间,淋巴瘤患者可能不应该停止有效的抗肿瘤治疗｡

对于MM患者,诱导及挽救治疗方案主要包括以达雷妥尤单抗和硼替佐米为主的含静脉或皮下注射药物的方案,及以伊沙佐米､来那度胺､泊马度胺为主的全口服药方案,而维持治疗包括含蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂的单药或两药方案[43]｡

四、结语

血液病患者既是低免疫力人群,又是新冠肺炎的高危人群｡新冠病毒感染和HM之间相互影响｡HM患者更易感染新冠病毒,且感染后更易发展成重症,有更高的死亡率;HM患者对新冠疫苗的反应性有所降低,但是接种后仍可降低新冠病毒感染率､减少重症发生率;单克隆抗体和抗病毒药物的联合应用有助于HM患者的新冠治疗｡新冠感染可导致HM患者造血恢复慢,延误HM诊治,对于感染了新冠的HM患者应尽量降低放化疗强度､缩短放化疗疗程,及时调整HM患者治疗方案,以获得更好的预后｡但当前国内在HM合并新冠感染患者的治疗方面研究较为欠缺,调查研究多为案例分析和回顾性数据,结果存在偏倚,仍然需要前瞻性､大样本研究｡合适的治疗方案对HM合并新冠感染患者具有重要意义,明确疫苗接种的最佳时机和治疗方案有利于患者早日康复｡

参考文献:

37冷同爱,禚度君,王利,等.恢复期血浆治疗新型冠状病毒肺炎疗效及安全性的Meta分析.实用心脑肺血管病杂志,2021,29

43杨雪,承璐雅,陈晨,等.新冠疫情突发城市封控期间多发性骨髓瘤患者的治疗管理实践.中国临床医学,2022,29(6):945-949.

基金资助:江苏省高等学校大学生创新创业训练计划项目(202310312127Y);

文章来源:王子恒,赵嘉怡,施小凤.新冠病毒感染与恶性血液病之间的相互影响[J].中国实验血液学杂志,2025,33(03):922-926.