原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)是一种原因不明的、慢性进展性的、由免疫介导的、胆汁淤积性自身免疫性疾病，典型临床表现为慢性梗阻性黄疸与肝脾大，晚期可出现肝衰竭与门脉高压等[1]。本病多见于中老年女性，进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎引起周围炎症、纤维化乃至肝硬化是其病理基础[2],若未得到及时正确治疗最终会导致肝纤维化、肝硬化直至肝衰竭。随着血清抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody, AMA)检测广泛开展及肝脏活检技术不断推广，PBC诊断率逐渐提高[3]。但因该病起病隐匿，早期表现不典型，加之医生认识不足，易误诊。有文献报道，目前我国PBC首诊诊断率较低，致使病情迁延，造成严重后果[4]。本文选取保定市第一医院2022年5月至2023年11月收治的以皮肤瘙痒为首发症状的PBC,其中2例女性、1例男性，男性患者较为少见，3例早期均有误诊经过，一度误诊为皮肤瘙痒症。旨在通过本文的系统性回顾分析，探讨PBC早期不典型表现以及误诊原因，并总结经验以减少此类误诊情况的发生，使患者能及早得到正确的诊治。本研究经保定市第一医院医学伦理委员会审批(批准号：2022022204),患者均签署知情同意书。

1、病例资料

【例1】 男，61岁。因皮肤瘙痒、尿黄、眼黄伴全身乏力10余天入院。10余天前无诱因出现皮肤瘙痒(夜间为著),尿黄，无尿频、尿急、尿痛，眼黄，无视力障碍，伴全身乏力，无皮疹、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、心悸、头晕、胸闷憋气、发热，未诊治。1年前因皮肤瘙痒于当地医院(二级医院)皮肤科诊断皮肤瘙痒症，使用中药(成分不详)治疗近半个月效果不明显。无饮酒史。查体：体温36.7 ℃,脉搏81/min, 呼吸19/min, 血压124/72 mmHg。意识清楚，全身皮肤轻度黄染，无淤斑、淤点，无皮疹；全身浅表淋巴结无增大；巩膜黄染(轻度);心肺听诊无异常；腹软，无压痛，肝剑突下约4.0 cm处可触及，质韧，无触痛，脾肋下未触及；移动性浊音阴性；双下肢无水肿。入院后查肝功能示：天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase, AST)/丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)235/336(正常参考值0.8～1.5),碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)315 U/L(正常参考值45～125 U/L),谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase, GGT)126 U/L(正常参考值11～50 U/L),总胆红素(total bilirubin, TBIL)89.6 μmol/L(正常参考值3.4～17.1 μmol/L),直接胆红素(direct bilirubin, DBIL)56.6 μmol/L(正常参考值≤7.0 μmol/L)。肝脾彩超示：肝脏饱满，包膜光滑，实质回声均匀，管道结构清晰，肝内无异常回声；脾形态正常，厚26.0 mm, 回声细小均匀，内无异常。乙肝5项阴性，抗甲肝、丙肝、戊肝抗体均阴性，除外病毒性肝炎；无饮酒史，除外酒精性肝炎。近期有服药史，考虑药物性肝炎可能，予保肝药物治疗，半个月后复查肝功能示：AST/ALT 99/135,ALP 236 U/L,GGT 108 U/L,TBIL 75.2 μmol/L,DBIL 45.3 μmol/L。继续保肝治疗，1个月后复查肝功能示：AST/ALT 55/74,ALP 202 U/L,GGT 99 U/L,TBIL 70.2 μmol/L,DBIL 48.6 μmol/L。考虑治疗效果不佳，请会诊，全面分析病情，建议进一步查血液抗核抗体、AMA,结果显示均为阳性，遂确诊为PBC。误诊时间1年4个月。给予熊去氧胆酸、泼尼松治疗1个月，乏力、皮肤瘙痒症状均缓解，复查肝功能示：AST/ALT 42/50、ALP 103 U/L、GGT 42 U/L、TBIL 21.3 μmol/L、DBIL 15.6 μmol/L,嘱带药出院按时门诊复查，目前尚在随访中。

【例2】 女，55岁。因全身皮肤瘙痒10 d就诊。10 d前无明显诱因出现皮肤瘙痒，夜间尤重，否认肝、肾疾病及糖尿病史，平素体健。就诊我院，查体：体温37.1 ℃,脉搏83/min, 呼吸18/min, 血压128/75 mmHg。意识清楚，皮肤无出血点，无斑丘疹，无巩膜、皮肤黄染；全身浅表淋巴结无增大；心肺听诊无异常；腹软，肝区轻叩痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。初诊皮肤瘙痒症，给予抗过敏、止痒药物治疗(具体药物不详),治疗1周无明显效果再次就诊。皮肤科医师详细了解病史，因针对皮肤瘙痒症治疗无效而怀疑诊断，遂请内科医师会诊。查体发现眼睑接近内眦处有黄瘤，肝肋下3.5 cm处可触及，质硬、表面平滑、压痛不明显。腹部彩超示：肝中度增大，胆管稍扩张，未见胆结石。考虑患者为中年妇女，皮肤瘙痒显著，结合查体结果不能排除PBC,遂建议行全面血液生化检查。查血TBIL 16.2 μmol/L,DBIL 8.6 μmol/L,ALT 76 U/L(正常参考值≤40 U/L),AST 60 U/L(正常参考值≤40 U/L),GGT 262 U/L,ALP 390 U/L;查甲、乙、丙、丁、戊型病毒性肝炎标志物均阴性；查IgM 3.1 g/L(正常参考值0.7～1.7 g/L),AMA阳性。高度怀疑PBC,建议患者行肝穿刺活检，但拒绝，遂予诊断性治疗，给予熊去氧胆酸50 mg口服每日3次，配合考来烯胺、利福平等药物治疗，治疗2个月余无皮肤瘙痒症状，复查肝功能正常，遂确诊PBC。误诊时间13 d。嘱患者出院继续服用熊去氧胆酸维持治疗，嘱出院3个月来院复查，尚在随访中。

【例3】 女，53岁。因皮肤瘙痒、健康体检发现肝功能异常入院。该患者4年前无明显诱因出现皮肤瘙痒，夜间加重，经外院(二级医院)皮肤科诊断为皮肤瘙痒症，间断使用抗过敏药物治疗(具体药物不详),症状时轻时重。近日自觉乏力、皮肤瘙痒，健康体检查肝功能示：ALT 146 U/L、AST 102 U/L、ALP 356 U/L、GGT 395 U/L,因肝功能异常建议医院就诊，遂来我院。入院后查体：体温36.5 ℃,脉搏80/min, 呼吸20/min, 血压120/70 mmHg。意识清楚，精神可，皮肤、巩膜无黄染，肝掌阴性，未见蜘蛛痣，全身浅表淋巴结无增大，心肺听诊无异常，腹平坦，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。进一步行肝脏CT检查示：肝硬化(排除肝内外梗阻性病变)。查血白细胞计数3.46×109/L(正常参考值3.5×109/L～9.5×109/L),血小板计数90×109/L(正常参考值100×109/L～300×109/L),余正常；查胆碱酯酶5 473 U/L(正常参考值5 000～12 000 U/L);查肝功能示：ALT 84 U/L,AST 59 U/L,GGT 279 U/L,ALP 384 U/L;病毒联合筛查均阴性，凝血酶原时间正常；肝病自身抗体系列：AMA阳性，抗核抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体均阴性。诊断PBC,误诊时间4年半。予熊去氧胆酸250 mg口服每日3次，同时予保肝药物对症治疗，住院半个月好转出院。出院后长期口服熊去氧胆酸，随访1年，患者一般情况可，自觉无不适，复查肝功能正常。

2、讨论

2.1 临床特点

PBC是一种以肝内小胆管炎症性破坏、胆汁淤积为特征的慢性器官特异性自身免疫性肝病，多发于30～65岁中老年女性，男女发病率之比为1∶9[5]。欧洲国家PBC发病率为(2～24)/10万，年发病率为(0.4～3.0)/10万[6]。近年国内PBC发病率不断升高，但我国目前尚无确切发病统计。本病病因和发病机制尚不完全清楚，患者常伴有多种免疫学异常表现(如干燥综合征、类风湿性关节炎等),故多数学者认为其发病与自身免疫有关[7]。也有学者认为其发病可能与感染性、化学性环境因素和遗传因素有关[8]。

PBC一般起病隐匿，发展缓慢，病程呈进行性发展，最常见症状为皮肤瘙痒、乏力、慢性梗阻性黄疸(持续或反复发作)、腹胀、肝脾大，并可伴有皮肤黄色素瘤，其中乏力、皮肤瘙痒是特异性症状[9]。PBC早期症状较轻微，多数患者肝病症状和体征不明显，晚期患者可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝衰竭等[10]。本病患者可伴有高脂血症、骨质疏松症、甲状腺功能减退症以及干燥综合征或其他自身免疫性疾病。PBC患者ALP、GGT、5-核苷酸酶显著升高，血清转氨酶常轻度升高，早期血清胆红素水平可正常而晚期会升高，血清免疫球蛋白特别是IgM升高，AMA、抗核抗体常呈阳性[11]。

PBC主要病理特征为肝内细小胆管非化脓性、进行性、破坏性炎症，导致胆汁排泄障碍，出现慢性持续性肝内胆汁淤积，最终造成肝纤维化。PBC早期表现为非化脓性胆管炎，晚期表现为小叶间胆管结构消失形成胆管性界面炎，组织学可分为汇管区炎期、汇管区周围炎期、纤维化期、肝硬化期[12]。

2.2 产生瘙痒的原因

皮肤瘙痒常是PBC的首发症状，是因肝内胆汁淤积或肝外胆道阻塞所致，瘙痒主要与血清胆汁酸盐含量升高刺激皮肤神经末梢有关，皮肤瘙痒症状常在夜间加重，在皮肤干燥及湿热气候时也会加重症状[13]。本文3例均以皮肤瘙痒症状首发，均夜间严重，与上述文献报道特征相符。

2.3 病例分析

本组例1为男性患者，因本病女性高发，故使接诊医生疏忽，给诊断造成了干扰。患者1年前发病时出现的皮肤瘙痒也可能是PBC表现，但未能引起患者的足够重视。例2皮肤瘙痒时医生仅考虑为皮肤科常见症状，而未怀疑诊断正确与否，另外患者查体无巩膜、皮肤黄染等与PBC有关症状，故医生认为诊断皮肤瘙痒症依据充分，也未行全面血生化检查，故误诊。例3以皮肤瘙痒为主要症状就诊，4年来一直在皮肤科行抗过敏治疗，因出现乏力，检查肝功能异常后，才就诊我院肝病科，后经相关检查诊断为PBC,给予熊去氧胆酸及保肝药物对症治疗，病情好转出院，随访1年，患者无不适，肝功能恢复正常。

2.4 诊断

PBC诊断标准[14]:1)血清ALP和GGT等反映胆汁淤积的生化指标升高；2)血清AMA阳性；3)组织病理学表现为非化脓性胆管炎和小叶间胆管破坏。至少符合上述2项并排除其他病因即可确诊。本文3例均具备上述3项诊断标准中的2项，PBC诊断成立。ALP和AMA检测是本病早期最有价值的辅助诊断指标。本病主要病理特点：1)肝细胞内胆酸淤积呈羽毛样变性；2)小胆管破坏，周围有淋巴细胞、浆细胞和嗜酸粒细胞浸润；3)被破坏胆管周围有上皮样细胞肉芽肿，汇管区大量淋巴细胞浸润形成淋巴小结；4)汇管区胆管减少甚至消失，小叶周围肝实质明显淤胆并有胆栓形成[15]。血清AMA是辅助诊断PBC最主要的免疫学指标，诊断PBC的敏感度和特异度均超过95%[16]。高效价AMA可在PBC患者临床、生化和肝组织病理学出现异常前检出[17,18]。AMA是针对线粒体丙酮酸脱氢酶复合物的抗体，M2为其特异性最强的抗原，仅表达于胆管上皮，故AMA-M2阳性对本病诊断意义更大。此外，血清免疫球蛋白检测对PBC早期诊断也具有一定的指导意义，尤其是IgM升高[19,20]。

2.5 误诊原因分析

1)对PBC认识不足，缺乏警惕性。PBC在北欧和北美地区发病率较高，而亚洲地区发病率较低，加之本病以中老年女性高发，男性发病者少见，故导致接诊医生对本病的警惕性不高[21]。本文例1即为男性患者。部分接诊医生对本病认识不足，而且部分患者早期仅出现皮肤瘙痒、关节痛、口干、皮疹等并发症表现，此时如忽略或不重视肝功能损伤表现，未对患者肝功能损伤病因进行深入探析，则易误诊为皮肤瘙痒症、自身免疫性疾病[22]。接诊医师对PBC认识不足，患者出现皮肤瘙痒时仅考虑是皮肤科常见症状，是本文例2误诊原因之一。2)临床表现不典型，缺乏全面系统的病情分析。多数PBC患者伴有皮肤瘙痒、口干、眼干、骨质疏松、关节痛等症状，若接诊医生诊断思维狭隘，对病史、症状体征及实验室检查缺乏全面系统的分析，以偏概全，仅看到PBC并发或夹杂的疾病表现，易发生误诊[23]。部分早期PBC患者无症状或症状较轻微，若接诊医生因患者临床表现不典型及轻视肝病伴有的自身免疫性疾病表现，极易造成PBC早期误诊[24]。本文例2初诊查体无巩膜、皮肤黄染等与PBC有关症状，医师想当然认为诊断皮肤瘙痒症依据充分，也未行全面血生化检查，因而误诊。3)查体不仔细。例2即因再次就诊时查体发现眼睑接近内眦处有黄瘤，此时考虑到原诊断可能有误，行进一步检查后确诊。4)忽视肝功能生化指标早期全面分析。早期PBC患者可能并无明显黄疸或其他症状，血清转氨酶多以ALP、GGT轻中度升高为著，若接诊医生忽视及早对患者肝功能生化指标进行全面分析，亦未动态观察肝功能生化指标变化，较易发生误诊[25]。5)未及时行血清AMA检测。血清AMA是辅助诊断PBC最主要免疫学指标，诊断PBC的敏感度和特异度均超过95%。本文3例均因ALP和GGT等反映胆汁淤积的生化指标升高，后加行血清AMA检测阳性而确诊，足见血清AMA检测对本病诊断的重要性。

2.6 防范误诊措施

1)熟知引起肝功能损伤的病因，仔细鉴别。临床医生应熟知引起肝功能损伤的病因，仔细鉴别，本病需与自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、不完全胆管阻塞、药物性胆汁淤积等疾病鉴别[26]。2)重视对本病有诊断参考价值的临床表现及实验室检查，并全面分析。PBC患者可伴有多种皮肤、关节和腺体的自身免疫性疾病表现，除了会出现AMA阳性外，还可出现多种血清自身抗体(如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗血小板抗体等)阳性，其中AMA诊断PBC的敏感度和特异度均超过95%。若临床医生接诊ALP和GGT升高、有肝内胆汁淤积症状及体征患者高度怀疑PBC时，应常规行自身免疫性肝病抗体检测[27]。3)勿过度依赖血清AMA检测，必要时可行肝穿刺病理学检查。部分PBC患者尽管具有典型的肝内胆汁淤积症状和生化改变，但血清AMA检测却是阴性，若接诊医生单纯依赖血清AMA检测，而未行肝穿刺病理学检查，则有一定误诊风险[28]。故对中老年长期出现皮肤瘙痒、黄疸、肝大、显著胆汁淤积性黄疸生化改变患者，应想到PBC可能，若检测GGT、ALP、IgM、ALT升高，在除外肝外梗阻原因后应及时行AMA检测，必要时可行肝穿刺病理学检查以证实诊断，但尤其要注意的是不要忽略男性患者患病的可能。

综上，PBC早期症状常不典型，当接诊以皮肤瘙痒为主要症状伴乏力、黄疸和肝功能损伤无或较轻患者时，应想到PBC可能，及时多次动态观察肝功能指标变化，行相关抗体检测(如AMA),若AMA检测阴性，可加行肝穿刺病理学检查，方可明确诊断。此外，接诊医生应加强对本病的认识，熟知引起肝功能损伤的病因，仔细鉴别，认真查体，尤其应重视男性患者发病的可能，提高警惕性。

参考文献:

[1]叶梓婕.原发性胆汁性肝硬化患者的临床特点分析[D].福州:福建医科大学,2019.

[2]陶森,胡莎莎,邵凤珍.原发性胆汁性肝硬化患者临床与病理学特点[J].中西医结合肝病杂志,2012,22(3):140-141,后插2.

[3]王玉考.3例原发性胆汁性肝硬化诊断治疗体会[J].中国医药指南,2009,7(11):43-45.

[4]王书芳.原发性胆汁性肝硬化误诊一例[J].世界最新医学信息文摘(连续型电子期刊),2015(67):250.

[5]何方平,陈兰.原发性胆汁性肝硬化的流行病学及自然病程研究进展[J].实用肝脏病杂志,2013,16(2):97-98.

[7]李祥金,杨晋辉.原发性胆汁性肝硬化病因与发病机制[J].中国综合临床,2007,23(11):1049-1051.

[8]张攀,张莉,郭长吉,等.原发性胆汁性肝硬化的病因学研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2015,24(2):229-233.

[9]王媛媛,张福民.原发性胆汁性肝硬化临床特征分析[J].临床医药文献电子杂志,2020,7(15):52.

[10]蒋健,何淼.原发性胆汁性肝硬化的临床特征及中西医结合治疗探讨[J].中西医结合学报,2003,1(2):99-102.

[11]连旭,吴艳凌,周丽娟,等.血清免疫学检测在原发性胆汁性肝硬化诊断中的应用[J].当代临床医刊,2023,36(5):38-39.

[14]谢雯,成军.《胆汁淤积性肝病诊断治疗专家共识2013》解读[J].中华肝脏病杂志,2014,22(1):20-23.

[15]王卫彬,朱幼芙.原发性胆汁性肝硬化病理机制浅谈[J].临床肝胆病杂志,2013,29(11):805-809.

[16]汪群英,李建生,徐芸.原发性胆汁性肝硬化患者自身抗体､抗线粒体谱检测[J].郑州大学学报(医学版),2007,42(2):358-359.

[17]齐国海,张凤兰,宁新丽,等.原发性胆汁性肝硬化患者自身抗体检测的临床分析[J].河北医药,2013,35(13):1954-1955.

[18]胡玲,谷磊,刘蓓蓓,等.抗核抗体和自身免疫性肝病相关抗体检测在原发性胆汁性肝硬化诊断中的价值[J].疑难病杂志,2014,13(11):1123-1125.

[19]夏志勇,韩涛,孟红军.早期免疫抑制联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化临床疗效[J].临床军医杂志,2020,48(1):97-98,101.

[20]戴薇,李世云,林晔,等.原发性胆汁性肝硬化患者血清免疫球蛋白及补体水平检测分析[J].江西医药,2020,55(5):604-605,614.

[21]梁丽,蔡军,吴渝梅,等.原发性胆汁性肝硬化误诊1例[J].中医学报,2014,29(b12):605-606.

[22]张向东,张晓辉.原发性胆汁性肝硬化误诊25例分析[J].中国误诊学杂志,2008,8(4):771.

[23]何文涛,石建时.原发性胆汁性肝硬化误诊21例分析[J].中国误诊学杂志,2007,7(3):525.

[24]佚名.原发性胆汁性肝硬化误诊原因分析及防范措施[J].临床误诊误治,2020,33(6):封3.

[25]张嵘,施娜.原发性胆汁性肝硬化误漏诊原因分析并文献复习[J].临床误诊误治,2014,27(10):37-39.

[26]贾继东.原发性胆汁性肝硬化的诊断､鉴别诊断及治疗[C].//2002全国中西医结合肝病学术会议论文汇编.北京:中国中西医结合学会,2002:14-17.

[27]刘华蓉.关于原发性胆汁性肝硬化诊断和治疗的体会[J].中国实用医药,2013,8(13):85-86.

[28]汪余勤,范建高,沈峰,等.中国原发性胆汁性肝硬化误诊原因的系统分析[J].实用医学杂志,2012,28(11):1894-1896.

基金资助:保定市科技计划项目(2141ZF227);

文章来源:徐广超,安松,唐小惠,等.以皮肤瘙痒为首发症状的原发性胆汁性肝硬化临床误诊分析[J].临床误诊误治,2024,37(10):11-15.