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叶酸代谢基因检测降低胎儿神经管畸形发生率中应用

2024-03-27 6 上传者：管理员

摘要：目的探讨叶酸代谢基因检测指导孕妇科学服用叶酸在降低胎儿神经管畸形发生率中的作用。方法根据湖州市妇幼保健院产前门诊不同时期推荐叶酸服用方案，选取2016年1月—2017年12月7 975例孕妇作为对照组，2020年1月—2021年12月11 475例孕妇作为观察组。观察组进行叶酸代谢基因检测，根据检测结果给予个性化叶酸补充指导，对照组未经基因检测，按照常规剂量进行叶酸补充。分析观察组叶酸代谢基因检测结果，并评估其叶酸利用能力风险等级，比较两组胎儿神经管畸形发生情况。结果观察组孕妇亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)677CC、MTHFR 677CT、MTHFR 677TT基因型分布比例分别为36.45%、46.90%、16.64%。观察组孕妇叶酸利用能力低度风险、中度风险、重度风险比例分别为42.00%、28.00%、30.00%。观察组胎儿神经管畸形总发生率为0.64%,低于对照组的1.83%,差异有统计学意义(χ2=60.307,P<0.05)。结论孕妇进行叶酸代谢基因检测十分必要，根据检测结果指导孕妇进行叶酸补充具有科学性，能够有效降低胎儿神经管畸形发生率。

关键词：
叶酸
叶酸缺乏
基因检测
母胎健康
胎儿神经管畸形
脊柱裂
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近年来，母胎健康受到越来越多的重视。胎儿神经管畸形是常见的出生缺陷，主要表现为无脑畸形、脊柱裂、脑膨出等，发生多考虑与叶酸缺乏、染色体畸形、药物感染等因素有关[1]。为降低胎儿出生缺陷的发生率，我国建议孕妇每日保持0.4～0.8 mg的叶酸摄入量，但因个体差异而变化，需考虑叶酸摄入量和叶酸转化度的影响。叶酸是人体必需的微量营养物质，在蛋白质合成及细胞分裂生长过程中发挥关键作用，妊娠早期叶酸缺乏容易导致胎儿发生脊柱裂、脑膨出以及无脑畸形等，妊娠中期叶酸缺乏可能导致胚胎停育甚至流产[2,3]。相关研究[4]表明：叶酸剂量补充不足或过量均会造成一定的危害，因此临床需通过有效检查以确定叶酸补充剂量。研究[5,6]发现：叶酸代谢酶基因突变可导致叶酸代谢异常，其中亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变会造成叶酸代谢障碍，进而降低叶酸利用率，对母婴健康产生危害，故孕妇应做好孕期相关检查，根据叶酸代谢基因检测结果，科学、合理地补充叶酸剂量，实现优生优育的目的。基于此，本研究旨在探讨叶酸代谢基因检测指导孕妇科学服用叶酸在降低胎儿神经管畸形发生率中的作用。

1、资料与方法

1.1资料来源

根据不同时期临床推荐叶酸服用方案的差别，选取2016年1月—2017年12月在湖州市妇幼保健院产前门诊就诊的7 975例孕妇作为对照组，选取2020年1月—2021年12月在湖州市妇幼保健院产前门诊就诊的11 475例孕妇作为观察组。对照组孕妇年龄22～40岁，平均年龄(29.59±3.42)岁。观察组孕妇年龄23～38岁，平均年龄(29.66±3.39)岁。两组孕妇一般资料组间对比，差异均无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。所有孕妇均签署知情同意书，且本研究经湖州市妇幼保健院医院伦理委员会批准，伦理批件号：2022-J-098。纳入标准：①正常受孕者；②无家族遗传病史者；③无精神疾病和认知障碍者；④对叶酸无过敏者；⑤单胎妊娠者；⑥无不良妊娠病史者。排除标准：①子宫畸形者；②凝血功能异常者；③患恶性肿瘤者；④合并慢性肝、肾疾病者；⑤存在免疫系统障碍者；⑥合并糖尿病者。

1.2方法

1.2.1对照组

对照组孕妇孕早期每日补充400μg叶酸，不进行叶酸代谢基因检测。

1.2.2观察组

观察组孕妇进行叶酸代谢基因检测，检查方法：采集孕妇4 ml静脉血，经抗凝处理后，使用叶酸测定试剂盒在Roche LC Z480型荧光定量PCR仪器上检测叶酸代谢相关酶MTHFR 677CC、MTHFR 677CT、MTHFR 677TT基因多态性。根据检测结果，制定叶酸补充方案，见表1。

表1叶酸补充方案

1.2.3观察指标

①叶酸代谢基因检测结果：分析观察组孕妇MTHFR 677CC、MTHFR 677CT、MTHFR 677TT基因型分布情况。②叶酸利用能力风险等级：评估观察组孕妇叶酸利用能力风险等级，根据各基因位点功能、出现频率进行评估，分为低度风险、中度风险、重度风险3级。③胎儿神经管畸形发生情况：统计两组妊娠结局，记录胎儿出现无脑畸形、脊柱裂、脑膨出及其他神经管缺陷的情况。

1.3统计学分析

使用SPSS 24.0软件分析处理数据，计数资料用[例(%)]表示，比较用χ2检验；计量资料用

表示，比较用t检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1叶酸代谢基因检测结果

观察组孕妇MTHFR 677CC(低风险)、MTHFR 677CT(中风险)、MTHFR 677TT(高风险)基因型分布比例分别为36.45%(4 183例)、46.90%(5 382例)、16.64%(1 910例)。

2.2叶酸利用能力风险等级

观察组孕妇叶酸利用能力低度风险、中度风险、重度风险的比例分别为42.00%(4 819例)、28.00%(3 213例)、30.00%(3 443例)。

2.3胎儿神经管畸形发生情况

观察组胎儿神经管畸形总发生率为0.64%,低于对照组的1.83%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2两组胎儿神经管畸形发生情况比较[例(%)]

3、讨论

叶酸是一种水溶性B族维生素，是合成核酸的必要元素，细胞生长和组织修复都依赖叶酸，其在胚胎发育过程中也不可或缺，生理功能主要表现为参与机体细胞代谢，一方面对DNA、RNA、蛋白质甲基化具有关键作用，另一方面也参与同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的过程[7,8]。我国育龄妇女叶酸缺乏十分普遍，孕妇叶酸缺乏是导致胎儿出生缺陷的重要原因。妊娠早期叶酸缺乏会增加胎儿发生无脑畸形、脊柱裂、脑膨出等神经管畸形的风险，妊娠中期叶酸缺乏会导致胚胎停育，最终造成妊娠终止[9]。2009年发布的《增补叶酸预防神经管缺陷项目管理方案》建议孕妇进行常规叶酸补充，即妊娠期间需保持每日摄入一定剂量的叶酸。但研究[10]表明叶酸剂量补充不足或补充过量均会具有一定危害，补充不足无法减少胎儿出生缺陷，补充过量又会增加孕妇患乳腺癌、直肠癌的风险，还会影响胎儿的生长发育。因此，临床应明确叶酸补充的具体方案，合理指导孕妇补充叶酸，减少盲目补充叶酸导致的弊端。

Pérez-Ramírez等[11]研究发现：叶酸代谢基因多态性对患者预后具有一定影响，而孕妇叶酸代谢能力不同，其叶酸利用效率也不同，意味着其在妊娠期间需要补充叶酸的剂量和时间各不相同，因此检测叶酸代谢基因多态性，根据基因分型指导孕妇科学补充叶酸更具针对性，能够有效改善妊娠结局。叶酸需先经体内多种酶催化才具有代谢活性，而MTHFR基因在叶酸代谢中发挥关键作用，可催化四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，在同型半胱氨酸代谢中提供甲基，维持代谢正常[12]。MTHFR基因突变会引起酶活性减弱，造成叶酸代谢障碍，5-甲基四氢叶酸合成不足，致使甲基化供体不足，导致有丝分裂过程中DNA甲基化异常，从而影响胎儿发育[13]。另外，MTHFR基因突变还会影响同型半胱氨酸代谢效率，致使同型半胱氨酸向甲硫氨酸转化的进程受阻，导致血浆同型半胱氨酸水平显著升高，造成内皮损伤和功能异常，破坏机体凝血和纤溶平衡，使机体处于高凝状态，增加孕妇心脑血管疾病的发生风险，且胎盘易形成血栓，最终导致胎盘早剥[14]。

MTHFR基因有多个突变位点，相关研究[15]证实MTHFR 677位点基因突变与叶酸缺乏在胎儿出生缺陷中发挥协同作用。朱长玲等[16]研究发现：MTHFR基因位点多态性与复发性流产存在相关性，既往有复发流产史女性的CT、TT基因型比例明显高于正常分娩者。谭娟等[17]研究发现：既往孕育神经管畸形胎儿、染色体异常胎儿女性的MTHFR 677位点TT基因型频率增高，提示MTHFR 677位点基因多态性与胎儿畸形有关。研究[18]显示：MTHFR基因型包括CC、CT、TT 3种，CC和TT基因型比例处于20%～30%区间，CT基因型比例可达45%左右。本研究结果显示：观察组孕妇MTHFR 677CC、MTHFR 677CT、MTHFR 677TT基因型分布比例分别为36.45%、46.90%、16.64%,观察组孕妇叶酸利用能力低度风险、中度风险、重度风险比例分别为42.00%、28.00%、30.00%。按照叶酸补充方案进行补充，需要注意的是合成叶酸制剂可耐受的最高摄入量为1 000μg/d,补充叶酸的同时还需适量补充维生素B12和锌，具体方案需遵医嘱。

严重的胎儿神经管畸形可能会导致无脑畸形的出现，其原因在于胎儿神经管发育异常，无法为大脑组织提供足够的营养供给，导致相关组织无法正常发育生长，表现为脑组织部分丧失或全部丧失，临床通常会建议终止妊娠；脊柱裂又称为椎管闭合不全，其发生通常与叶酸缺乏、染色体畸形等因素有关，可导致胎儿脊柱或脊髓脊膜等形状发生改变，从而出现裂缝及膨出等情况，症状严重者还可能出现脑积水，若病情进一步进展可影响胎儿神经系统发育，通常也需要及时终止妊娠；脑膨出多与营养不良、叶酸缺乏等因素有关，若孕妇在妊娠期间缺乏叶酸，则会导致胎儿神经发育异常，致使新生儿智力发育出现障碍，夭折率相应升高[19]。研究[20]表明：补充叶酸可以预防早产、胎儿畸形、胎儿窘迫等不良妊娠结局。本研究结果显示：应用个性化叶酸补充治疗的观察组胎儿神经管畸形总发生率为0.64%,低于进行常规叶酸补充的对照组的1.83%,说明根据叶酸代谢基因检测结果指导孕妇进行叶酸补充，能够有效降低胎儿神经管畸形发生率。但需要注意的是，叶酸补充过量可能会损害胎儿神经功能，增加孕妇终止妊娠的概率。

叶酸不仅能够补充人体所必需的营养物质，有效改善备孕女性和孕产妇的身体状况，而且可以促进胎儿细胞的分裂生长及体内核酸、氨基酸的合成，为胎儿的生长发育提供良好的营养环境，降低胎儿发生神经管畸形的风险。因此，对备孕女性和孕产妇进行叶酸的知识宣教十分必要，具体可通过孕妇学校定期学习相关知识、详细讲解叶酸对孕妇及胎儿的作用等方式，使其明确叶酸补充的重要性、注意事项及叶酸缺乏的后果等，增强备孕女性和孕产妇对叶酸服用的重视程度，为优生优育奠定基础。

综上所述，孕妇进行叶酸代谢基因检测十分必要，根据检测结果指导孕妇进行叶酸补充具有科学性，能够有效降低胎儿神经管畸形发生率，值得临床推广应用。本研究存在一定局限性，例如男性叶酸缺乏会引起精子质量下降、活动力差等，同样会导致不孕、胚胎停育及畸胎的发生，而本研究未对男性叶酸缺乏情况进行深入探讨，故后续研究应对备孕夫妇双方进行叶酸代谢基因检测，以期进一步证实结果的可靠性。另外，叶酸代谢与妇科其他疾病例如宫颈癌、卵巢癌等也具有一定联系，后续也需进行进一步研究。

基金资助:浙江省医药卫生科技计划项目(2023KY323);

文章来源:李华,沈学萍,卢绚丽等.叶酸代谢基因检测在降低胎儿神经管畸形发生率中的应用[J].中国妇幼保健,2024,39(07):1325-1328.