急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria,AIP）是一种常染色体显性遗传疾病，由于缺乏羟甲基胆素合成酶（hydroxymethylbilance synthetase,HMBS）导致血红素代谢物氨基乙酰丙酸（aminolevulinic acid,ALA）和胆色素原（porphobilinogen,PBG）蓄积[1]。该病的患病率约为1/10万[2]，是低钠血症的罕见病因。大多数低钠血症的病因可从病史、体格检查和实验室检查结果中推断出来，一旦排除常见病因应该考虑罕见疾病。在AIP急性发作期间，低钠血症是病情严重程度的标志[3]。由于AIP发病率低，且发作期症状和体征无特异性，临床上易漏诊和误诊，如果诊治不及时，可发生致命性事件。本文回顾分析2022年9月亳州市人民医院内分泌科收治的1例误诊为癫痫后明确诊断为AIP患者的病例资料，总结其误诊原因，以期为临床医师提供借鉴。本研究经亳州市人民医院医学伦理委员会审批（亳医伦审2024第160号），患者签署知情同意书。

1、病例资料

女，34岁。主因“反复腹痛伴恶心呕吐2年，加重1 d”就诊。患者2年前无明显诱因出现反复腹痛，呈持续性绞痛，部位不固定，伴恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，同时有心悸、胸闷、多汗，伴血压升高，小便次数及量增多，尿色不详，有排气排便，无发热、畏寒、寒战，无头晕、头痛，无肌肉酸痛，无胸痛、肩背部放射痛等，就诊于我院胃肠外科，予以对症处理1 d后症状无缓解。遂转至某省级医院急诊内科，期间腹痛、恶心、呕吐、多汗、心悸进行性加重，血压升高，最高180/110 mmHg，实验室检查提示重度低钠血症，并有反复抽搐，意识丧失，转入重症监护室，诊断为“癫痫”，予以纠正电解质紊乱后好转出院，院外未予药物治疗。5个月前患者再次出现腹痛，呈持续性绞痛，恶心、呕吐，并伴有腰骶部疼痛，再次就诊于上述省级医院急诊科，腹部CT检查提示：肝脏密度不均匀减低，右肾小结石，胃窦管壁稍水肿，收入消化内科，胃镜检查可见胃潴留，肠镜检查未见明显异常。查血钠130.5 mmol/L（参考范围：135～145 mmol/L）、血钾5.7 mmol/L（参考范围：3.5～5.5 mmol/L），予以补钠等对症治疗后患者腹痛仍持续性加重，并再次出现抽搐、意识丧失，请神经内科会诊后仍考虑“癫痫”，给予地西泮治疗后好转，并加用丙戊酸钠控制病情，行颅脑磁共振成像平扫及腰穿脑脊液检查未见明显异常。

后因反复低钠血症转入该院内分泌科诊治。血脂检查：总胆固醇11.79 mmol/L，三酰甘油0.65 mmol/L；尿渗透压543.8 mOsm/kg，血渗透压254.5 mOsm/kg（参考范围：280～310 mOsm/kg）；尿钾63.87 mmol/24 h，尿钠376 mmol/24 h，尿氯365 mmol/24 h，尿钙8.4 mmol/24 h，尿磷16.94 mmol/24 h，尿量2 200 mL；血电解质：钾3.9 mmol/L，钠122.6 mmol/L，氯88 mmol/L，钙1.83 mmol/L；甲状腺功能、肾素、醛固酮检测未见异常；性激素检查：促黄体生成素0.38 mU/mL，促卵泡激素2.67 mU/mL，雌二醇66.30 pmol/L，睾酮61.70 nmol/L，孕酮0.46 nmol/L，催乳素53.50 ng/mL；复查血钠124.5 mmol/L。皮质醇昼夜节律：在0:00、8:00、16:00时，皮质醇分别为519、748、643 nmol/L，促肾上腺皮质激素分别为27.1、37.3、18.5 pg/mL；小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇238 nmol/L、促肾上腺皮质激素7.56 pg/mL；大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇104 nmol/L、促肾上腺皮质激素<5 pg/mL。垂体磁共振成像平扫：腺垂体显示清楚，高度4.8 mm，垂体柄稍右偏。双侧肾上腺CT平扫：左侧肾上腺稍增粗。胸部CT、免疫十项、乙肝抗体、肿瘤四项检查未见异常。内分泌科诊断为“抗利尿激素分泌不当综合征、高血压、癫痫”，予以限水补钠等对症治疗后好转出院，出院后口服丙戊酸钠控制癫痫，口服氨氯地平、沙库巴曲缬沙坦控制血压，患者自测血压正常，自行停用降压药及丙戊酸钠，偶测血压在正常范围。

此次入院前15 d，患者再次出现腹部隐痛，未就诊，自行口服丙戊酸钠，血压未监测。患者1 d前再次出现腹痛伴恶心、呕吐，呕吐物开始为胃内容物，后呈水样，无咖啡色液体，伴心悸、胸闷、多汗、乏力、小便次数增多，外院查血钠130.5 mmol/L，给予口服氯化钠40 mL，症状无缓解，遂来我院内分泌科，门诊以“低钠血症、腹痛待查、癫痫？”收住院。自发病来，患者精神焦虑，追忆每次疾病发作均在月经前2～3 d，发作期小便次数增多、量多、尿色呈棕红色，腹痛缓解后尿色变浅，睡眠欠佳，平素有便秘情况，体质量未监测。既往史及婚育史无特殊。月经史：既往规律，近3个月不规律，末次月经为本次入院前22 d。个人史、家族史无特殊。入院查体：体温36.4℃，脉搏114/min，呼吸18/min，血压167/124 mmHg，体质量指数19.51 kg/m2。意识清，精神差，痛苦面容，皮肤潮湿多汗，双肺听诊无异常，心律齐，全腹压痛（+），无反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音2/min，四肢及神经系统查体无特殊。

实验室检查：钠139.5 mmol/L，氯104.2 mmol/L，尿酸503.80μmol/L（参考范围：150～416μmol/L），钾5.98 mmol/L，二氧化碳18.1 mmol/L（参考范围：21.0～31.0 mmol/L），总胆固醇10.63 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇2.75 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇7.04 mmol/L；肾上腺素28 pg/mL（参考范围：<141 pg/mL），去甲肾上腺素437 pg/mL（参考范围：70～1700 pg/mL），多巴胺14 pg/mL（参考范围：<30 pg/mL），甲氧基肾上腺素78.1 pg/mL（参考范围：<98.6 pg/mL），香草扁桃酸12.94 ng/mL（参考范围：<10.11 ng/mL），甲氧基去甲肾上腺素569.6 pg/mL（参考范围：<164.9 pg/mL）；血常规、肾功能、淀粉酶、甲状腺功能及抗体、性激素、促肾上腺皮质激素、皮质醇、铅浓度、生长激素、肾素、血管紧张素及醛固酮、肌钙蛋白、凝血酶、D-二聚体未见明显异常。入院第3天查尿常规：尿隐血弱阳性，尿胆原阳性；电解质：钾4.63 mmol/L，钠127.8 mmol/L，氯91.5 mmol/L。入院第5天再次复查电解质：钠130.8 mmol/L，氯94 mmol/L。尿PBG日晒实验（+）。见图1。基因检测显示患者HMBS基因[c.730(exon11)＿c.731(exon11) delCT/p.L244fs*6(NM＿000190）]杂合变异，父亲杂合，母亲野生型，儿子野生型，女儿杂合。见图2。患者AIP诊断明确，误诊时间2年3个月。予以限水补钠、高碳水化合物饮食、降压治疗，患者病情好转出院。出院2周门诊随访，去甲肾上腺素256 pg/mL，肾上腺素3 pg/mL，多巴胺29 pg/mL，甲氧基肾上腺素30.1 pg/mL，香草扁桃酸5.64 ng/mL，甲氧基去甲肾上腺素95.8 pg/mL，均明显好转。随访至今病情未再发作。

图1 被误诊为癫痫的急性间歇性卟啉病患者发作期与其丈夫尿PBG日晒实验

图2 被误诊为癫痫的急性间歇性卟啉病患者及其一级亲属HMBS基因检测结果

2、讨论

2.1 疾病概述及临床特点

AIP是最常见的急性肝性卟啉病，急性肝性卟啉病包括ALA脱水酶缺乏性卟啉病、AIP、遗传性同比例卟啉病和多样性卟啉病。这些疾病背后的遗传异常能够导致一种正常血红素合成酶的缺陷[4]，其中AIP的酶缺陷为部分杂合缺乏HMBS，也称为PBG脱氨酶。诱发AIP的因素很多，如巴比妥类药物、苯妥英钠、利福平和磺胺类抗生素，这些药物大多是肝脏ALAS1（血红素合成限速酶）和细胞色素P450酶的诱导剂。类固醇黄体酮、甲羟黄体酮和睾酮也是有效的肝脏ALAS1诱导剂[5]，故包括本例在内的一些女性AIP患者常在月经周期的黄体期发作，主要是由于此时期患者体内黄体酮水平升高。AIP最常见的临床表现是间歇性腹痛，常伴恶心、呕吐、便秘和典型的尿色变深，发作时可有低钠血症。

低钠血症是AIP急性发作期的主要表现之一，也是肝性卟啉病神经内脏急性发作的共同特征，抗利尿激素分泌不当综合征被认为是急性卟啉病低钠血症的常见原因[6]。部分抗癫痫药物也会加重低钠血症[7]，如苯巴比妥、苯妥英、卡马西平等为强肝酶诱导剂，可使ALA合成酶的活性增强，导致ALA和PBG浓度升高，进一步加重及诱发疾病。在急性发作期间，AIP患者血浆抗利尿激素水平升高[8]。相关文献指出，即使在AIP没有急性发作的情况下，也能够发现抗利尿激素水平明显异常[9]。一项关于AIP发病机制及临床特点的研究表明，低钠血症是最常见的电解质异常，血清钠浓度与惊厥呈显著负相关，该研究36例AIP患者中有14例严重低钠血症（<125 mmol/L），尿渗透压均较高（>100 mOsmol/kg），怀疑抗利尿激素分泌不当综合征[10]。卟啉病发作过程中抗利尿激素分泌不当综合征可由多种因素引起。首先，室旁核旁细胞合成过量抗利尿激素，作用于血管V1a受体，增加外周阻力、提高血压；还能作用于肾脏V2受体，阻止肾脏对体内过量水分的滤过排泄[11]。其次，AIP患者常伴有麻痹性肠梗阻，急性发作期肠道对水和电解质的利用不足能够刺激血管紧张素Ⅱ的分泌。第三脑室底部有血管紧张素Ⅱ受体，能够通过压力感受器直接刺激抗利尿激素分泌到第三脑室[12]。过量的抗利尿激素可引起晚期低钠血症。本例患者出现严重低钠血症，考虑可能是由于下丘脑受累、抗利尿激素分泌、胃肠道和肾脏钠排泄过多、呕吐和静脉滴注大量葡萄糖注射液进行复苏引起的[13]。

虽然肝性卟啉病急性发作的病因是血浆ALA和PBG水平升高，但低钠血症以及抗利尿激素分泌不当综合征对患者的预后起着重要作用。低钠血症会引起更严重的临床症状[2]，如癫痫发作。本例患者反复出现癫痫症状，且癫痫发作期与重度低钠血症伴随出现。AIP常累及中枢神经系统引起癫痫发作、昏迷、视力模糊、眼球震颤、小脑性共济失调以及可逆性后部脑病综合征等更为严重的神经系统症状[14]。根据临床表现，AIP在神经内科主要与吉兰-巴雷综合征和自身免疫性脑炎进行鉴别诊断。严重的神经系统症状，伴有尿液红色、低钠血症或光敏性皮炎，以及脑病和（或）轴索神经病变，是急性卟啉病的危险征象[15]，相关并发症可导致死亡[16]。

2.2 病例分析及诊断

本例患者以腹痛伴恶心、呕吐起病，反复出现癫痫发作，实验室检查提示低钠血症，病情进展速度快，给予补钠治疗后仍有癫痫、昏迷等重度低钠血症症状。患者在外院被误诊为癫痫，并口服抗癫痫药物，但症状仍反复出现。后就诊于我院，以低钠血症为主线检查甲状腺功能、肾上腺皮质功能、性激素、醛固酮、血电解质、24 h尿电解质、血尿渗透压等，排除相关疾病后考虑抗利尿激素分泌不当综合征，结合患者有反复腹痛、每次发作于月经前开始、尿液颜色深等特点，继而完善尿PBG日晒实验（+），进一步基因检测存在HMBS基因变异，AIP诊断明确。

对于早期诊断，建议对任何复发性严重急性腹痛且无明确病因的患者，特别是合并神经性疼痛、低钠血症、神经系统症状者，应进行尿PBG定性检测。考虑到AIP患者一级亲属有50%的概率出现相同的HMBS基因突变，故所有一级亲属都建议进行卟啉病临床遗传学咨询[17]。中国AIP患者HMBS基因分析显示异质性较强，最常见的是错义突变，其次是剪接突变[18]，以c.5C>T最为常见。基因型-表型关联有助于指导临床对AIP的诊断和治疗。HMBS基因被认为是导致该病的唯一基因，其管家转录本由14个外显子和相应的内含子组成，发生致病变异可导致HMBS功能缺陷。HMBS基因检测不仅可以诊断显性AIP，而且是筛选潜伏性AIP最准确的方法之一[19]。目前，AIP的临床诊断方法还包括检测血清、尿液和粪便中卟啉水平是否升高，并建议对所有患者进行HMBS基因突变的遗传分析[20]。

2.3 误诊原因分析

详细的病史采集是疾病诊断的关键，AIP常累及多个系统，临床表现复杂多样，无特异性。本例患者主要表现为不明原因的发作性剧烈腹痛，反复低钠血症、癫痫发作等，问诊过程中忽略了尿液颜色变化、月经与腹痛关系、诱发因素等病史。因临床表现及检查结果缺乏特异性，临床医师经验不足，问诊不细致，诊疗思路局限，导致误诊。AIP患者中枢神经系统受累时可出现癫痫发作，可能与神经组织血红素缺乏、卟啉前体ALA的毒性效应和血管痉挛引起的缺血有关。抗利尿激素分泌不当综合征导致低钠血症，也可引起癫痫发作。低钠血症引起的癫痫发作通常是全身性强直-阵挛，也可能出现局灶性（部分性）或其他类型的癫痫发作，易被归类为急性症状性癫痫发作。AIP是一类发病率极低的疾病，由于对AIP临床表现及发病特点认识不足，接诊医师往往只注重纠正电解质紊乱及癫痫症状，而未追溯低钠血症背后的病因，常将癫痫症状与神经系统疾病进行鉴别，忽略AIP这一罕见病因。

2.4 防范误诊措施

应详细询问病史，避免遗漏任何可疑症状，仔细体格检查，并在疾病诊治过程中坚持一元论原则。癫痫发作常伴多系统表现，不能归因于创伤、感染或中风等引起的癫痫，或纠正常见诱发因素后癫痫仍反复发作，常规抗癫痫药物无效或病情进一步加重时，需考虑到潜在的遗传因素。

AIP是一类发病率低，且极易误诊、漏诊的疾病，临床表现无特异性，需引起高度重视。如有不明原因的发作性严重腹痛、恶心、呕吐，合并难以纠正的低钠血症、癫痫发作、神经系统症状等，尤其是年轻女性，应考虑该疾病可能，并尽早进行基因筛查。多学科合作诊治，可为患者提供更加精准的诊断以及治疗方案。

参考文献:

[4]曹茜茜,任毅,刘思敏,等.急性间歇性卟啉病并发肝细胞癌的发病机制与预防策略[J].临床肝胆病志,2021,37(5):1208-1211.

[7]王欣,王淑玉,赵丽,等.奥卡西平致严重低钠血症诱发惊厥持续状态诊治反思[J].临床误诊误治,2016,29(3):92-94.

基金资助:2023年度安徽省卫生健康科研项目(AHWJ2023BAc20106);

文章来源:杨金艳,唐菲菲,孔艳华.误诊为癫痫的急性间歇性卟啉病原因分析[J].临床误诊误治,2024,37(19):1-6.