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抗接触蛋白相关蛋白-2抗体阳性自身免疫性脑炎13例临床分析

2021-06-08 1564 上传者：管理员

摘要：目的探讨抗接触蛋白相关蛋白-2（contactin-associatedprotein-2,CASPR2）抗体阳性自身免疫性脑炎的临床表现、实验室检查、头颅MRI改变、治疗及预后。方法回顾性分析13例抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎患者的临床资料。结果13例患者中认知功能损害7例,睡眠障碍7例,肢体无力6例,有自主神经症状5例,精神行为异常5例,头晕5例,头痛4例,肢体疼痛4例,肌肉跳动3例,癫痫发作3例,体质量减轻3例,恶心呕吐1例,行走不稳1例。11例行血清抗CASPR2抗体检测均为阳性（100%）,13例行脑脊液抗CASPR2抗体检测4例阳性（31%）。头颅MRI检查5例可见异常,其中1例提示炎性病变,2例行MRI增强检查提示肿瘤占位性病变,1例提示脑出血,1例提示局部硬膜增厚并强化。6例免疫治疗的患者中5例好转,1例疗效欠佳者放弃治疗;5例对症治疗者和1例手术切除者治疗后好转;1例放弃治疗后死亡。结论抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎患者临床主要表现为认知功能损害、睡眠障碍、肢体无力、自主神经症状、精神行为异常和头晕等,其血清抗CASPR2抗体阳性率高于脑脊液。

关键词：
免疫治疗
接触蛋白相关蛋白
脑炎
自身免疫性脑炎
血清抗CASPR2抗体
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接触蛋白相关蛋白-2(contactin-associatedprotein-2,CASPR2)是一种神经鞘蛋白家族的跨膜细胞黏附蛋白，可在中枢和外周神经系统的神经元中表达，在突触形成、调节轴突功能和建立神经元网络方面有重要作用[1]。抗CASPR2抗体脑炎属自身免疫性脑炎的一种，与其他神经元表面抗体介导的脑炎相比，抗CASPR2抗体相关脑炎发病率相对较低，仅为3%[2]。本研究回顾性分析13例抗CASPR2抗体阳性的自身免疫性脑炎患者的临床资料，报道如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

2017年8月—2020年1月郑州大学第一附属医院诊治的抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎患者13例，男7例，女6例；年龄10～81岁，平均发病年龄43岁(男性平均发病年龄为51岁，女性为33岁)。入选标准：(1)符合2016年LancetNeurology[3]及2017年的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[4]中抗CASPR2抗体相关脑炎的诊断标准；(2)行脑脊液或血清自身免疫性脑炎相关抗体检测，脑脊液或血清抗CASPR2抗体为阳性。排除标准：甲状腺功能异常、结缔组织疾病等引起的相关疾病。

1.2方法

记录患者一般资料、首发症状、临床表现、脑脊液、实验室及影像学检查、治疗及预后等。采用改良Rankin量表(modifiedRankinscale,mRS)评分对患者生活能力状态进行评估，其中mRS评分≤2分为预后良好，mRS评分>2分为预后不良。复发是指患者症状好转或稳定2个月以上而重新出现症状或症状加重。

2、结果

2.1临床特点

13例患者中6例有前驱症状(5例为发热感染，1例为头部摔伤)。首发症状为边缘系统症状者5例(1例精神行为异常，2例认知功能损害，2例癫痫发作),首发症状为周围神经症状者4例(3例无力，1例疼痛)。13例患者中伴有不同程度认知功能损害7例，睡眠障碍7例，肢体无力6例，具有自主神经症状(以心率快、出汗、便秘为主，其中1例并发不全性肠梗阻)5例，精神行为异常5例，头晕5例，头痛4例，肢体疼痛4例，肌肉跳动3例，癫痫发作3例，体质量减轻3例，恶心、呕吐1例，行走不稳1例。

2.2脑脊液及抗CASPR2抗体检查结果

13例患者均行腰椎穿刺术检查，其中脑脊液压力增高2例(265、330mmH2O)(1mmH2O=0.0098kPa)(参考值80～180mmH2O)。脑脊液白细胞计数增高6例[(9～432)×106/L][参考值(0～5)×106/L],淋巴细胞比率升高7例(76%～90%)(参考值60%～70%)。蛋白质水平降低1例(130.5mg/L),增高5例(841.0～2944.8mg/L)(参考值150～450mg/L)。含糖水平降低2例(1.89、2.47mmol/L)(参考值2.5～4.5mmol/L)。氯化物水平降低3例(109.1、113.7、118.5mmol/L)(参考值120～130mmol/L)。13例患者脑脊液中8例发现激活单核细胞(1%～4%),2例发现嗜中性粒细胞(3%、25%)。13例患者均行脑脊液抗CASPR2抗体检测，其中4例阳性(3例阳性，1例弱阳性),阳性率为31%。11例患者行血清抗CASPR2抗体检测，均为阳性(10例阳性，1例弱阳性),阳性率为100%。

2.3影像学及其他检查

13例患者均行头颅MRI检查，5例可见异常，其中1例提示炎性病变者抗CASPR2抗体脑脊液检查阴性，血清检测弱阳性，给予免疫治疗后好转(图1a);2例行MRI增强检查提示肿瘤占位性病变，高度怀疑为胶质瘤(图1b-e);1例提示急性脑出血；1例提示双侧海绵窦区局部硬膜增厚并强化。10例行胸部CT检查，8例行腹部及泌尿生殖系统彩超，均未见占位性病变。13例患者均行心电图检查，其中3例存在心动过速(2例为窦性心动过速，1例为短阵性室上性心动过速)。

图1抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎患者头颅MRI影像图

2.4治疗及预后

13例患者中，6例接受肾上腺糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换单独或联合治疗，随访10～36个月，5例患者症状缓解(其中1例因激素减药过快，3个月后复发，再次给予肾上腺糖皮质激素及丙种球蛋白治疗后，症状逐渐缓解),1例丙种球蛋白治疗效果欠佳，放弃治疗，随访19个月时mRS评分仍为5分；5例经对症治疗后好转；1例肿瘤占位性病变患者行手术切除后症状缓解；1例肿瘤占位性病变患者放弃治疗，出院2个月后死亡。

3、讨论

CASPR2是由位于7q35染色体上的CNTNAP2基因编码的一种膜蛋白，表达于中枢和外周神经系统[5],与接触蛋白2构成复合物，促进电压门控钾通道聚集，以稳定郎飞结处的传导、防止重复放电和维持静息电位。抗CASPR2抗体可破坏CASPR2与接触蛋白的相互作用，从而引起一系列中枢及周围神经系统症状[6]。

抗CASPR2抗体脑炎多见于中老年男性[7,8,9]。有研究结果[8]表明，抗CASPR2抗体脑炎患者中男性占69%,发病中位年龄为54岁。本研究纳入的13例患者中男性7例，无明显男性优势，可能与病例数较少有关。13例患者平均发病年龄为43岁，其中男性平均发病年龄为51岁，女性为33岁，与以往报道[9]的女性患者更年轻化相符合，可能是由于本研究中女性患者较多，导致总体平均发病年龄趋于年轻化。

本研究中5例患者具有前驱感染史，与以往报道[10]抗CASPR2抗体相关脑炎可继发于感染及病毒性脑炎之后的结论相符合。抗CASPR2抗体脑炎临床表现多样，主要有7个核心症状[9]:边缘系统症状(认知功能损害、癫痫发作、精神行为异常等)、小脑性共济失调、周围神经高兴奋性(肌束震颤等)、自主神经症状、睡眠障碍、神经性疼痛、体质量减轻。本研究中13例患者主要表现为以上症状的一种或多种，其中9例患者至少具有3个核心症状。自主神经症状中常见的是多汗、便秘、心率增快，患者心电图检查可有心动过速表现[11],本研究中3例患者心电图提示心动过速。有研究[9]报道，在抗CASPR2抗体相关脑炎的病程中最常见的症状是神经源性疼痛。本研究中8例患者存在疼痛，疼痛产生的机制可能为抗CASPR2抗体通过抑制电压门控钾通道的功能，作用于感觉神经元，从而引起外周神经的超敏反应。Giannoccaro等[12]建立了抗CASPR2抗体脑炎小鼠模型，发现认知功能损害症状可能与抗CASPR2抗体在海马体中抑制CASPR2与接触蛋白2的相互作用有关，睡眠障碍可能是由于下丘脑背内侧和外侧的c-fos表达增加而导致。

有研究[5,8,9]发现，血清抗CASPR2抗体阳性率明显高于脑脊液，本研究中11例患者血清抗CASPR2抗体阳性，4例脑脊液抗CASPR2抗体阳性。血清中低滴度CASPR2抗体可能是神经破坏过程中产生的副现象，结合头颅MRI可提高诊断准确率[5]。本研究中1例患者脑脊液抗CASPR2抗体阴性，血清抗体弱阳性，但其头颅MRI提示边缘性脑炎改变，临床表现符合脑炎表现，给予肾上腺糖皮质激素及丙种球蛋白治疗后好转。

抗CASPR2抗体脑炎患者的头颅MRI异常率仅为30%[9]。本研究中5例患者MRI提示异常，其中2例MRI增强提示为肿瘤占位性病变，高度怀疑为胶质瘤。目前尚无抗CASPR2抗体脑炎合并胶质瘤的报道，关于抗CASPR2抗体的产生是由于胶质瘤所致的神经破坏，还是胶质瘤所继发的抗CASPR2抗体脑炎，目前尚无定论。

抗CASPR2抗体脑炎多采用自身免疫性脑炎的治疗方法，免疫治疗为首选[13]。一线治疗包括肾上腺糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换，二线治疗有环磷酰胺、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯等。多数患者对一线治疗的反应良好，部分效果欠佳者，可加用二线治疗，合并肿瘤患者应积极行肿瘤相关治疗[9]。但对未合并肿瘤患者，对症治疗即可达到治愈效果[10,11]。本组5例患者给予对症处理后均好转。

本研究结果提示，抗CASPR2抗体阳性自身免疫性脑炎患者临床主要表现为认知功能损害、睡眠障碍、肢体无力、自主神经症状、精神行为异常和头晕等，其中血清抗CASPR2抗体阳性率高于脑脊液，而头颅MRI的阳性率较低，多数患者对肾上腺糖皮质激素、丙种球蛋白及血浆置换治疗的反应良好。临床对同时合并中枢及外周病变的患者，应考虑抗CASPR2抗体脑炎的可能，尽早行血清及脑脊液抗CASPR2抗体检测，及时使用免疫治疗。但本研究样本量小，随访时间短，抗CASPR2抗体与自身免疫性脑炎的关系尚需进一步研究证实。

参考文献：

[4]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017,50(2):91-98.

[11]赵静,张元杏,刘慧勤,等.抗接触蛋白相关蛋白-2抗体相关脑炎11例临床分析[J.中华神经科杂志,2019,52(7).549-554.

[13]涂加善,陈子怡,刘清华,等.自身免疫性脑炎远期预后及其危险因素分析[1].中华实用诊断与治疗杂志,2019,33(6):554-556.

文章来源：毛宁宁,张巧漫,王呈泽,连亚军.抗接触蛋白相关蛋白-2抗体阳性自身免疫性脑炎13例临床分析[J].中华实用诊断与治疗杂志,2021,35(06):618-620.

基金：国家自然科学基金面上项目(81771397)