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法布雷病患者耳聋及眩晕的临床特征分析

2025-02-11 56 上传者：管理员

摘要：目的探讨13例罕见病法布雷病(fabry disease, FD)患者耳聋及眩晕的临床特征。方法回顾性收集2019年7月至2023年10月就诊于郑州大学第一附属医院的13例确诊法布雷病患者的一般临床资料，其中男性8例，女性5例，年龄范围在7～59岁。对所有患者进行GLA基因检测、耳内镜检查、听力学检查及前庭功能检查。听力学检查包括纯音测听(pure tone audiometry,PTA)及声导抗。前庭功能检查包括冷热试验(caloric test)、耳蜗电图(electrocochleography,ECoch G)、颈肌前庭诱发肌源性电位(cervical vestibular evoked myogenic potentials,c VEMP)及眼肌前庭诱发肌源性电位(ocular vestibular evoked myogenic potentials,o VEMP)检测。结果临床资料示13例患者中8例(61.5%)首发症状为四肢末端疼痛，3例(23.1%)首发症状为蛋白尿、下肢水肿，1例(7.7%)首发症状为听力减退，1例(7.7%)首发症状为眩晕；13例患者均携带GLA基因突变；13例患者中6例(46.2%)合并听力损失，其中5例(38.5%)表现为感音神经性耳聋，1例(7.7%)表现为传导性耳聋；7例(53.8%)合并耳鸣；7例(53.8%)合并眩晕且冷热试验结果均异常；13例患者耳蜗电图、oVEMP、cVEMP波形均可引出，其中耳蜗电图阳性6例(46.2%),oVEMP阳性6例(46.2%),cVEMP阳性5例(38.5%)。结论法布雷病患者常常伴有听觉和前庭觉临床症状，为耳科医师参与法布雷病多学科诊疗提供了良好的医学证据。

关键词：
GLA基因
前庭功能检测
法布雷病
眩晕
耳聋
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法布雷病(fabry disease，FD)是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症。它是由于GLA基因突变导致 α 半乳糖苷酶A(α-galactosidaseA，α-GalA)活性降低或完全缺乏而造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(glycoacylsphingolipids-3，GL-3)及其衍生物脱乙酰基GL-3(globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3)在多脏器中贮积[1-2]，从而引起少汗、眩晕、蛋白尿、神经性疼痛、听力损失、视力下降、血管角质瘤、心律失常等多脏器病变[3]，甚至出现肾衰、心衰、脑卒中等，危及人们生命。由于肾脏、心脏和神经系统的组织损伤常常会影响疾病的预后，缩短患者的预期寿命，所以引起了人们的广泛关注。然而作为一个累及多器官多系统的疾病，其在耳蜗前庭的受累却长期被临床医师忽视，故关于FD患者在听觉和前庭觉方面的数据仍然很少。为此本研究回顾性分析13例罕见病FD患者在耳聋及眩晕方面的患病率和临床特征，以进一步提高临床医师对罕见病FD患者在听觉及前庭觉方面的诊疗认识。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性选取2019年7月至2023年10月就诊于郑州大学第一附属医院的13例FD患者临床资料，其中男性8例，女性5例，年龄范围在7~59岁，平均年龄(29.17±14.90)岁。13例患者中8例(61.5%)首发症状表现为发热或运动后伴有四肢末端疼痛；3例(23.1%)首发症状表现为蛋白尿及双下肢水肿、无力；1例(7.7%)首发症状表现为听力损失合并耳鸣；另外1例(7.7%)描述首次发病时出现眩晕症状。随着病程进展，13例FD患者后期出现眩晕者7例(53.8%)、听力损失者6例(46.2%)、耳鸣者7例(53.8%)、肾脏疾病者6例(46.1%)、高血压病者5例(38.5%)、视力下降者3例(23.1%)、肥厚型梗阻性心肌病者2例(15.4%)、心脏骤停患者1例(7.7%)(表1)。纳入标准：(1)诊断标准参照中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)[4]；(2)GLA基因检测示基因突变；(3)患者可配合各项检查。排除标准：(1)存在耳畸形；(2)存在精神病史；(3)临床资料不完整。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准(2023-KY-1450-002)，所有患者及家属对研究知情同意。

1.2研究方法

1.2.1听力学检查

听力学检查包括纯音测听(pure tone audiometry，PTA)及声导抗。纯音测听检查在符合国标的测听室中(GB／T16296.1-2018)进行，隔声室的本底噪声<或=30 dB，选用丹麦国际听力AC40听力计进行，需要分别检测患者左耳及右耳全频率(包括0.25~8 kHz)骨气导PTA的阈值，然后计算0.5、1、2、4 kHZ频率的平均听阈。根据2021年世界卫生组织(WHO)听力评级标准评估结果[5]，其将不同程度的听力损失分为7个级别：正常(<20 dB HL)，轻度(20~<35 dB HL)，中度(35~<50 dB HL)，中重度(50~<65 dB HL)，重度(65~<80 dB HL)，极重度(80~<95 dB HL)及全聋(≥95 dB HL)。

1.2.2前庭功能检查

前庭功能检查包括冷热试验(caloric test)、耳蜗电图(electrocochleography，ECochG)、颈肌前庭诱发肌源性电位(cervical vestibular evoked myogenic potential，cVEMP)和眼肌前庭诱发肌源性电位(ocular vestibularevoked myogenic potential，oVEMP)检测。冷热试验选用丹麦国际听力前庭功能检查系统(眼震视图仪)V0425进行记录和观察。采用24℃、50℃ 的冷热气灌注，结果异常判定标准为：半规管轻瘫(canal paresis，CP)值超过25%或双侧反应减弱；通过计算半规管轻瘫(CP)值和优势偏向(directional preponderance，DP)值，异常值标准为CP值>20%、DP值>25%，则表明冷热试验结果为阳性。耳蜗电图测试中，若总和电位与动作电位振幅比>0.4，则提示耳蜗电图检查结果为阳性，通常认为与膜迷路积水有关系。cVEMP和oVEMP的检测参照前庭诱发肌源性电位临床检测技术专家共识[6]。采用国际听力Eclipse EP25诱发电位仪(In-teracoustics，丹麦)，B81骨振子耳机，以双侧的振幅差比和大于30%为异常阈值。

1.3统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示。

2、结果

2.1 GLA基因检测结果

1 3例患者的全外显子组测序结果示：携带c.242G>A(p.Trp81Ter)基因突变2例(15.4%)；c.1229C>T(p.Thr410lle)基因突变2例(15.4%)；c.639+1G>A(p.?)、c.277(exon2)G>A(p.D93N)、c.718_719del(p.K240EfsX9)、c.335G>A (p.R12T)、c.667T>G(p.Cys223Gly)、c.109G>A(p.A37T)、c.738_775del(p.Ser247fs)、c.C890T(p.Ser297Phe)和c.334C>T(p.Arg112Cys)基因突变各1例(7.7%)。

2.2耳内镜检查结果

耳内镜检查报告示：13例FD患者中1例患者报告描述为双耳鼓膜内陷，呈琥珀色影，其余12例患者结果均正常。

2.3听力学检查结果

声导抗结果示：13例FD患者中1例为B型，其余12例为A型。PTA结果示：13例FD患者中6例(46.2%)合并听力损失且以双耳高频感音神经性耳聋为主，其中4例患者表现为双侧感音神经性耳聋，1例患者表现为单侧感音神经性耳聋，1例患者表现为双耳传导性耳聋。我们排除了1例传导性耳聋患者，得出5例感音神经性耳聋患者(9耳)在250、500、1 k、2 k、4 k、8 k(Hz)的平均听阈如图1所示。

2.4前庭功能检查结果

在13例FD患者的前庭觉结果中，7例(53.8%)患者合并眩晕。13例FD患者冷热试验结果示7例(53.8%)患者水平半规管功能降低。13例患者耳蜗电图、oVEMP波形均可引出，阳性6例(46.2%)。13例患者cVEMP波形均可引出，阳性5例(38.5%)。

表1法布雷病患者主要临床特征

图1法布雷病患者每个频率均值的听力变化曲线图

3、讨论

FD是一种罕见的X连锁遗传溶酶体贮积症，根据目前临床确诊的病例数，可预测全球患病率约为0.0025~0.0059[7]。然而我国确切的患病率尚不清楚，仅在国内少数报道中发现终末期肾衰竭透析患者中法布雷病患病率为0.12%[8]。FD病作为一种罕见的遗传性疾病，在临床上的症状却是多样化的。根据我们的研究，13例FD患者中首发症状以在运动或发烧后伴有四肢末端神经痛为主，其次表现为少汗、无汗、蛋白尿、耳鸣、听力损失及眩晕。随着病情进展，FD患者其他系统出现不同程度受累，在听觉及前庭觉方面的表现是其显著特征之一：包括听力损失者6例(46.2%)、耳鸣者7例(53.8%)、眩晕者7例(53.8%)。早在20世纪50年代国外就有研究报道FD患者中曾出现过耳聋、耳鸣和眩晕的症状[9]，但未引起临床医生对其耳蜗前庭系统损伤方面的重视。直到1989年，Schachern等人[10]在FD合并感音神经性听力损失患者的颞骨组织病理中发现了细胞质空泡化的内皮细胞、减少的螺旋神经节及耳蜗底转的毛细胞，还有萎缩的血管纹和螺旋韧带，提示鞘糖脂储存在耳蜗血管的内皮导致了慢性微血管闭塞和进行性的内耳损伤。近期欧洲国家研究报道了57例FD患者在耳科方面的患病率，其中耳聋患病率为35.1%，耳鸣患病率为43.9%，眩晕患病率为54.4%[11]。

然而我国FD患者在听觉及前庭系统的相关数据仍然很少，其在耳蜗前庭方面的损害未得到充分重视。本研究首次报道了13例我国FD患者在听觉及前庭觉方面的患病率及临床特征，其中有6例患者(46.2%)合并听力损失，7例患者(53.8%)合并耳鸣，7例患者(53.8%)合并眩晕，表明了耳聋、耳鸣及眩晕在FD人群中的患病率较高，提示了临床医师应及时对这类人群进行听觉及前庭觉方面的诊疗。值得注意的是，在我们的研究中观察到FD患者普遍表现为高频听力损失(图1)，成为其在听觉方面的显著特征。这一发现进一步加强了FD与特定听觉损失之间的相关性。目前针对FD的治疗办法主要是酶替代疗法(enzymereplacement therapy，ERT)，虽然本研究缺乏了相关酶的治疗数据，但2014年EB.S等人[12]回顾性分析了ERT对107名成年FD患者听力损失的影响，研究表明ERT可以改善患者酶替代治疗过程中出现的听力损伤，且使听力水平趋于稳定，但ERT对于治疗前已经发生的内耳损伤作用有限，提示FD患者应尽早接受ERT治疗，避免听力损失的发生。既往研究中FD患者合并眩晕的患病率差异较大，根据文献报道其在25%~80%波动[13-14]，其主要原因可能为该病是罕见病，临床病例较少。

本研究中13例FD患者合并眩晕的发生率为53.8%，这提示了眩晕也是FD患者的常见临床表现之一。然而早期研究人员常常忽视FD患者合并眩晕的症状与前庭觉之间的相关性，并常常将其归因为中枢神经系统受到影响。1990年Morgan[15]通过对FD患者进行前庭冷热试验，发现50%的患者伴有前庭功能损伤，并首次提出FD患者的眩晕可能是前庭起源。2003年Conti和Sergi[16]发现14名患者中30%出现前庭功能障碍，近期研究中Palla[13]报道80%的FD患者合并前庭系统损伤。

本研究13例FD患者中7例眩晕患者冷热试验结果均异常，进一步提示FD患者的眩晕可能为前庭神经系统损伤引起。综上所述，本文通过分析13例全身代谢性罕见病FD患者在耳科的临床特征，发现FD患者中有46.2%合并听力损失，53.8%合并眩晕，53.8%合并耳鸣；表明FD患者中常常伴有听觉和前庭觉症状，为耳科医师参与FD多学科诊疗提供了良好的医学证据。

基金资助:国家重点研发计划资助(2023YFC2508403);国家自然科学基金(82002876);河南省医学科技攻关省部共建青年项目(SBGJ202103062);

文章来源:翟梓羽,王宜旭,王乐,等.法布雷病患者耳聋及眩晕的临床特征分析[J].中华耳科学杂志,2025,23(01):4-7.