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高海拔地区先天性心脏病低氧环境和遗传因素的研究进展

2024-12-25 137 上传者：管理员

摘要：先天性心脏病是婴幼儿出生缺陷中最常见的疾病之一，严重威胁婴幼儿生命和健康,给社会和家庭带来沉重负担。高海拔地区先天性心脏病患病率远高于平原地区，大量研究证明高海拔地区低氧是导致先天性心脏病主要因素。因此，明确高海拔地区低氧环境与先天性心脏病相关机制,可以有效预防和降低先天性心脏病的发病率。本综述总结了高海拔地区先天性心脏病的发病机制中遗传和环境因素。

关键词：
CHD
低氧
先天性心脏病
先天性疾病
高海拔地区
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先天性心脏病(Congenital Heart Disease, CHD)是胚胎发育时期各种原因导致胎儿心脏或大血管的结构或功能的异常,是儿童较为常见的先天性疾病,占所有先天性重大畸形的三分之一[1] ,而CHD现在也是婴儿死亡的主要原因[2] ｡在海拔>2500m的高海拔地区,由于环境的特殊性, 大气压降低导致氧气供应减少而发生低氧,这对高海拔地区生活的人类健康､生存和繁衍提出了诸多挑战[3] ｡低氧是导致胎儿罹患先心病的重要诱因,而高海拔地区的低氧环境十分有利于 CHD 的发生[4] ｡海拔升高与氧含量结合,造成CHD发病率升高[5] ｡因此探讨高海拔地区低氧环境对 CHD 的影响尤为重要,本文将对高海拔地区 CHD 遗传因素､环境因素角度对CHD的影响进行综述｡

1、高海拔地区先天性心脏病流行病学

CHD 发病率存在明显的地区差异,高海拔地区患病率明显高于平原地区｡哥伦比亚一项研究[6] 发现,海拔 2500~3500m之间的海拔高度与CHD的高发病率有关,喜马拉雅山脉､埃塞俄比亚和美洲大陆､落基山脉和安第斯山脉高海拔地区(>2500m)的居民,是 CHD 最危险的人群｡李晶晶等[7] 研究发现,高海拔地区新生儿的CHD患病率是平原地区的 20倍｡何尚风等[8] 研究发现青海省低海拔地区和高海拔地区 CHD 患病率分别约为 5.86% 和 12.94%｡Fabricio等[9] 对报告的 34904例 CHD病例进行数据分析,结果显示海拔2500~2750m CHD患病率约为71/ 10000 活产儿;海拔 2750~3000m CHD 患病率为 72~89/ 10000活产儿;海拔 3000~3264m CHD 患病率为 89/10000 活产儿｡以上研究都表明,高海拔地区 CHD 的患病率比平原地区较高,且随的海拔升高患病率也不断增加｡

2、遗传因素

2.1 单基因缺陷

遗传因素､环境因素及遗传因素与环境因素共同作用均可导致CHD,在所有因素中遗传因素决定或与遗传有关的 CHD 占总数的 95%~98%｡单纯由环境因素引起的 CHD 仅占 2%~5%[10] ｡CITED2､GDF1､EPAS1等基因在胚胎心血管的形成和心脏发育中发挥着重要作用,低氧刺激细胞中基因发生突变,从而导致 CHD 的发生[11] ｡对 SIRT7 基因启动子区和编码区测序,在藏族 CHD 患者中发现一个新的SIRT7致病突变,显示SIRT7基因罕见变异参与了机体低氧适应和心脏发育等方面,突变导致 CHD 发生[12] ｡在高原 CHD 患者中发现了 Gdf1 基因的错义突变,表明低氧导致Gdf1基因突变与室间隔缺损发生相关｡ EPAS1是一类缺氧诱导因子,负责编码EPAS1蛋白,参与机体对氧水平应答的转录因子｡EPAS1突变是CHD的潜在病因,EPAS1在低氧条件下被激活,在心脏发育和儿茶酚胺平衡的管理中发挥重要作用[13] ｡Yang 等[14] 发现CCN1 基因多态性与中国西北人群室间隔缺损的易感性相关,CCN1调控低氧应答,参与高原适应过程,能够降低室间隔缺损风险｡

2.2 信号通路异常

细胞信号通路在心肌细胞的增值分化中,以及心血管系统的调控方面起着关键作用[15] ｡BMP信号通路在增值调节和心肌细胞的分化中起关键作用,包括心肌分化､右心室长出和心室间隔,BMP敲除小鼠会死于心脏缺陷, 心脏发育不完全胚胎致死[16] ｡Notch与其他关键信号通路 (包括Wnt和BMP)在心脏发育和出生后心脏稳态中起协同作用,协调心脏中的细胞和组织变化,低氧会影响 Notch信号的输出,以及Notch信号通路的改变,使心脏缺陷率增加[17] ｡

2.3 表观遗传

2.3.1 ncRNA在心脏分化中的作用

非编码RNA(ncRNA)是指参与转录而不编码蛋白质的 RNA 分子｡在人类基因组中,大约 90% 的基因是转录基因,在这些转录基因中只有 1~2% 编码蛋白质,其他大多数转录为ncRNA[18] ｡miRNA是最常见的一种进化保守的 ncRNA 分子,对心脏的保护和发育起着重要调控作用[19] ｡目前已报道的与心脏发育相关的主要有miR-10a､ miR-19b､miR-22 等[20] ｡据预测,人类基因组编码超过 1000 多种 miRNA 基因,许多 miRNA 与低氧密切相关,被称为“低氧 miRNA”[21] ｡低氧可以干扰 miRNA-210 启动子,阻碍 miRNA-210 的表达,影响心血管系统的正常发育[22] ｡miR-1 和 miR-133-a/b 在胚胎干细胞向心肌细胞分化过程中表达上调,诱导心肌细胞分化及影响胚胎的心脏发育过程心肌细胞的活性[23] ｡

2.3.2 DNA甲基化水平 DNA 甲基化通过

DNA 甲基转移酶在二核苷酸的胞嘧啶 C-5 位添加一个甲基,引起不同基因的转录刺激或抑制,并调节各种细胞功能[24] ｡DNA 甲基化作为第一个被发现的表观遗传机制,参与了包括胚胎发育､X染色体失活和基因组印记在内的多种生物学过程｡心脏DNA甲基化在不同胚胎阶段对心脏基因的精细时空表达中起关键作用[25] ,在胚胎期心肌细胞成熟之前,心肌细胞发育伴随着 DNA 甲基化状态的改变,包括编码肌小节蛋白的基因,随后在出生后发生从头DNA甲基化[26] ｡研究表明,长期氧化应激和异常 DNA 甲基化模式之间存在联系,低氧作用于心脏发育使心脏整体 DNA 甲基化水平降低,增加 CHD的发病风险[27｡

2.3.3 组蛋白修饰改变

组蛋白修饰在基因表达调控等多种生物学过程中起着重要作用,组蛋白修饰在基因表达调控等多种生物学过程中起着重要作用,低氧导致的染色质重塑伴随着组蛋白修饰的改变,整体表观遗传水平的改变,且这些表观遗传修饰通过与低氧应答相关基因启动子区亲和性的改变,最终改变基因的表达水平｡Jarid2 是去甲基化酶,低氧降低 Jarid2表达,导致心脏室间隔缺损[28] ｡组蛋白乙酰化在心血管系统发育中影响心脏结构发育和核心转录因子的表达,导致CHD的发生[29] ｡研究显示,组蛋白乙酰化在缺氧状态下下表达受到抑制,干扰心脏正常生长分化发育,导致心脏畸形[30] ｡

3、环境因素

3.1 外部环境因素

高海拔地区由于特殊的地理环境和恶劣的气候,工业化水平受到限制,空气､土壤､水和食物污染很少,因此低氧､寒冷气候被视为高海拔地区 CHD 高发因素之一｡随着海拔升高,大气压降低,氧分压随之降低,孕妇长期暴露于低氧环境可导致静脉血中氧含量降低,使得胎儿新陈代谢减慢,发育迟缓,导致先天发育缺陷｡对不同海拔的84302名学生进行的横断面研究 ,调查数据表明高海拔是 CHD 发生的重要危险因素[31] ｡高海拔寒冷环境中, 低氧分压和高肺血管阻力､较高的中央收缩压和动脉硬度增加的综合作用,导致患儿出生时房室间隔缺损及动脉导管闭合延迟甚至无法闭合,也会导致 CHD 发病率很高｡低氧刺激胎盘绒毛外植体产生炎性细胞因子 TNFα､IL-1a 和 IL-1b 合成增加,并抑制抗炎细胞因子的释放[32] ｡高海拔地区的孕妇表现出更高的TNF-α和IL-6水平｡长期低氧刺激可引起血流动力学改变､血管收缩以及增厚重构,均在CHD 的发生和发展中起着重要作用｡

3.2 内部环境因素

医疗水平､营养和环境条件等可影响先天性心脏缺陷的发生, 母体健康在胎儿发育中起着关键作用｡孕期母亲疾病､营养不良和药物滥用等均会增加子代 CHD 的患病风险｡高原有研究证实,妊娠糖尿病孕妇胎儿左､右心室心肌收缩及舒张功能可能受损,妊娠期糖尿病对胎儿心脏功能产生不利影响[33] ｡Meta 分析纳入 24 项研究, 结果发现,与无高血压疾病的母亲相比,孕前患有高血压疾病的目前子代患 CHD 的风险显著增高,当对高血压疾病进一步细分为先兆子痫性高血压､妊娠期高血压和慢性高血压时,总CHD的风险仍然显着增加,与大多数冠心病表型有显著关联[34] ｡

4、小结

心脏的发育过程异常复杂,CHD 的发生不是单一因素作用结果,高海拔地区特殊环境下 CHD 的作用机制涉及到多个方面,但低氧是高海拔地区先心病的主要发病原因｡因此,注意低氧对胎儿期心血管发育的影响,妊娠期间重视对孕妇的孕期教育､孕前教育以及保健预防等工作,以便于优生优育的目的,加强疾病预防｡另一方面,CHD 机制复杂,遗传､环境因素对先天性心脏病的影响也可能是未来研究的发展方向,对 CHD 疾病的诊断与治疗具有极其重要的意义与价值｡

文章来源:秦珊珊,高寒,旦增顿珠,等.高海拔地区先天性心脏病低氧环境和遗传因素的研究进展[J].西藏医药,2024,45(06):139-140.