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谷固醇血症患儿临床诊疗及基因检测分析

2024-02-29 190 上传者：管理员

摘要：目的:分析谷固醇血症患儿的临床表现、实验室检查、基因检测及血清植物固醇谱结果，以提高对该罕见病的诊疗水平。方法:回顾性分析2021年4月至2023年4月在无锡市儿童医院皮肤科首诊并诊断为谷固醇血症的患儿临床特征，常规生化检验结果。行全外显子测序，Sanger测序和植物固醇谱检测分析，随访1年余观察患儿临床症状变化及实验室检查指标变化。结果:3例患儿中2例以首发皮肤黄色瘤就诊。3例患儿共检测出4种基因突变，其中发现1个新突变位点为本文首报。患者1、2的ABCG8外显子发生复合杂合突变(ABCG8 NM＿0224 37:c.1724G>A, p.G575D, ABCG8 NM＿0224 37:c.788G>A, p.R263Q)。患者3的ABCG5外显子发生复合杂合突变(ABCG5 NM＿022436.2:c.751C>T, p.Gln251*, ABCG5 NM＿022436.2:c.-76C>T)。治疗前患儿1、2植物固醇谱检测高于正常水平。3例患儿均低固醇饮食，其中患儿1联合口服依哲麦布。治疗并随访1年余，3例患儿的血脂水平均恢复正常；患儿1和2的植物固醇谱水平较治疗前显著降低；2例首发皮肤黄瘤患儿的黄瘤明显变平甚至消失。结论:谷固醇血症患儿常表现为关节附近的皮肤黄瘤，胆固醇升高。诊断需要基因检测及血清植物固醇谱分析证据。低植物固醇饮食、依折麦布对其治疗至关重要。

关键词：
三磷酸腺苷结合盒
基因检测
皮肤黄瘤
血清植物固醇谱
谷固醇血症
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谷固醇血症(sitosterolemia, STSL)是一种由三磷酸腺苷结合盒(ATP binding cassette, ABC)转运体家族成员ABCG5或ABCG8基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传病[1]。1974年，Bhattacharyya和Connor首次在两个阿米什姐妹中发现并记录STSL的存在[2]。当ABCG5或ABCG8基因发生纯合或杂合突变时体内植物固醇摄取量明显增加，达到正常水平的50～200倍，导致谷固醇血症的发生。谷固醇血症患儿的临床表现异质性较大，主要表现为皮肤黄色瘤，冠状动脉粥样硬化，部分患者可出现贫血、肝脾肿大、关节炎、血小板减少或巨大血小板等[3,4]。STSL作为罕见病且检测手段难以获得，增加了临床医生对该病认识的困难。作为儿童皮肤科医生或全科医生，不熟悉谷固醇血症与家族性高胆固醇血症(family hypercholesterolrmia, FH)易造成误诊、漏诊，且延迟诊断将给患者造成巨大隐患。

因此，本文总结了于无锡市儿童医院皮肤科首诊并诊断为谷固醇血症的3例病例的临床特征和实验室检查、基因检测、血清植物固醇检测结果，以期降低临床漏诊率、误诊率。

1、材料与方法

1.1研究对象

2021-2023年因“自身或亲属皮肤黄瘤”在无锡市儿童医院皮肤科首诊的患儿5例。排除基因检测并诊断为“家族性高胆固醇血症”的患儿2例；符合谷固醇血症诊断的皮肤黄色瘤患儿3例。患儿年龄为1～8岁。2女1男。病例1、2来自同一个家庭。患儿父母均无近亲结婚，无皮肤黄色瘤，无家族性高胆固醇血症及心脏病病史。

1.2研究方法

1.2.1基本信息及辅助检查采集

收集患儿的临床资料及血常规、肝肾功能、血脂检验，心脏超声及颈动脉超声检查，并随访1年。

1.2.2基因检测

分别采集患儿及其父母的外周静脉血各2 mL,采用全外显子测序方法分析其致病基因，对所发现的致病变异及父母来源，采用Sanger测序法进一步验证。

1.2.3血清植物固醇谱测定

嘱患儿空腹8 h,采集其外周静脉血2 mL,采用气相色谱-质谱联用技术(gas chromatography—mass spectrometry, GC—MS),检测患儿血清植物固醇谱。

2、结果

2.1临床特征

患儿1,女，1岁。因“手腕、大腿、跟腱黄色丘疹3个月余”就诊。查体：神清，全身淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清，未闻及啰音。心率109次/分，律齐，无心包摩擦音，心尖波动范围正常，未闻及心脏杂音。腹软、肝脾肋下未触及。骨骼无畸形。皮肤科专科检查：双手腕部、大腿屈侧、跟腱见密集淡黄色丘疹，结节、融合成线状，质地坚实。

患儿2,男，2岁。因“体检发现胆固醇水平升高2个月”就诊。查体：神清，全身淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清，未闻及啰音。心率102次/分，律齐，无心包摩擦音，心尖波动范围正常，未闻及心脏杂音。腹软、肝脾肋下未触及。骨骼无畸形。皮肤科专科检查：全身无黄色丘疹、结节。与患者1是亲兄妹关系。

患儿3,女，7岁。因“肘部、膝部黄色丘疹、结节1年”就诊。查体：神清，全身淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清，未闻及啰音。心率86次/分，律齐，无心包摩擦音，心尖波动范围正常，未闻及心脏杂音。腹软、肝脾肋下未触及。骨骼无畸形。皮肤科专科检查：双肘部、膝部伸侧见分叶状黄红色结节，质地硬。

随访1年余患者1、3患儿皮肤黄色瘤较前颜色变淡、变暗，黄瘤扁平。患者1患儿腕部黄瘤消失。患者2皮肤无黄瘤(图1)。

2.2实验室检查

2.2.1血常规、肝肾功能及血脂分析：

3例患儿血常规、肝肾功能均未见明显异常。

表1治疗前患儿血脂水平

2.2.2心脏超声、颈动脉超声：

病例1、2检查均无异常。

2.3基因检测

患儿1、2的基因突变均发生在ABCG8基因。患儿3的基因突变发生在ABCG5基因。共检测出4种不同的突变类型，患儿1、2父系来源为新突变位点，本文首报该位点突变。见表2,图2、3。

表2 3例谷固醇血症患儿基因变异检测结果

图1患儿1、3治疗前后皮疹变化情况

图2患儿1、2 ABCG8基因突变测序结果

图3患儿3 ABCG5基因突变sanger测序结果

2.4血固醇谱检测(北京福佑龙惠遗传病)

患儿1、2、3均采用GC-MS检测血清中的植物固醇谱。

2.5治疗与随访

患儿1口服依哲麦布2.5 mg每天2次联合低固醇饮食。患儿2、3仅采用低固醇饮食。随访1年余，患儿1～3血脂水平均恢复正常。患儿3仅随访期间行植物固醇谱检测，故无前后对比数据。治疗前及随访1年余的血清植物固醇谱水平变化详见表3。

表3 3例谷固醇血症患儿治疗前后血清植物固醇谱检测结果(μmol/L)

3、讨论

谷固醇血症(STSL)又称植物固醇血症，是一种常染色体隐性遗传病。植物固醇主要来源于各种植物油、谷类、坚果、人造黄油、巧克力等。它们在结构上与胆固醇十分相似。正常情况下，位于染色体2p21上的ABCG5和ABCG8基因所编码的蛋白Sterolin-1和Sterolin-2能将植物固醇泵出肠腔或胆汁，并抑制其在肠道内的吸收，维持体内非胆固醇的固醇类物质平衡。正常人吸收的植物固醇不到5%,而大约50%的膳食胆固醇会被吸收，故人体内植物固醇的水平远低于胆固醇[8]。然而当ABCG5或ABCG8基因发生纯合或杂合突变时，体内对植物固醇的摄取量明显增加，达到正常水平的50～200倍，导致谷固醇血症的发生。据流行病学统计，ABCG5突变好发于亚洲人群，而ABCG8突变好发于欧洲人群[9]。在已报道的谷甾醇血症患者中，ABCG5的突变频率是ABCG8突变的两倍多。ABCG5基因突变位点主要是外显子突变，少数患者发生内含子突变。但已有报道，ABCG5内含子可发生复合杂合突变的STSL[10]。

据统计，STSL最初预测患病率低于百万分之一[11],但这个数字可能是保守的。外显子组聚集联盟估计约220名普通个体中有1例ABCG5或ABCG8基因中具有基因功能缺失[12]。然而，目前全世界报告的STSL病例只有100多例。说明STSL的诊断存在较多的误诊、漏诊问题。然而基因检测及血清植物固醇检测在大多数医院中无法检测，这也是该病常被误诊或漏诊的重要原因之一。

约85%的STSL患者有皮肤黄色瘤表现[13],对于皮肤科医生而言，遇到的STSL常以皮肤黄瘤为首诊表现。黄色瘤常见于跟腱、肘部伸侧、臀部和膝盖等处，考虑与皮肤经常磨擦、受到轻微创伤等有关。但婴幼儿由于肥胖，也可见于大腿屈侧。谷固醇血症的临床表现具有高度异质性，可从无临床症状到皮肤黄瘤、关节炎、早期动脉粥样硬化、溶血性贫血、肝功能异常等，甚至即使是基因突变相同，生活环境相同，也可出现不同的临床表现[14,15,16]。本文报道的3例患儿，2例因皮肤黄瘤在儿童皮肤科首诊，患儿1、2虽然基因突变类型相同，但患儿1有多发的皮肤黄色瘤，而患儿2无任何临床表现。3例患儿临床上仅表现为皮肤黄瘤甚至无临床表现，可见皮肤黄瘤可能是STSL患儿的唯一表现形式。目前STSL尚无统一的诊断标准。谷固醇血症患儿实验室检查常表现为血清总胆固醇TC明显升高，部分患儿伴随LDL-C升高。但谷固醇血症的患儿血脂检测结果与黄色瘤、心血管病变等临床表现不平行。谷固醇相关性黄瘤的产生消退与血清谷固醇含量明显相关，当血清谷固醇水平急剧下降，即便仍处于较高水平，部分患儿也可出现黄瘤消退或者完全消退的情况[17]。

目前报道的STSL早发心血管事件，最小发生在5岁[18]。动脉粥样硬化在儿童中很少见，故患有谷甾醇血症的儿童患者尤其是伴有炎症标志物升高时，动脉粥样硬化很容易被误诊为动脉炎。因此当怀疑患儿为STSL时，需对患者颈动脉、心脏血管进行检查。本文中患儿1、2的颈动脉、心超均无异常，患者3暂未行相关检查。关于血清植物固醇水平与动脉粥样硬化的关系，一直存在争议。有学者认为，植物固醇可穿透动脉壁，刺激泡沫细胞的形成和促炎细胞因子的分泌，聚集单核细胞以加速动脉粥样硬化[19],同时β-谷固醇的积累导致巨噬细胞死亡，可能加速粥样斑块坏死。Genser等[20]通过一项基于17项研究数据的Meta分析评估了血浆植物固醇水平对心血管风险的影响，该研究认为血浆植物固醇水平与心血管风险无关。目前血清植物固醇水平与动脉粥样硬化的关系尚不完全清楚。

3例患儿在皮肤科医生的建议下行基因检测及血清植物固醇谱检测，共检测出4种基因突变，发现一个新突变位点。本文报道的患儿1和患儿2,是亲兄妹关系，基因检测均为ABCG8基因发生复合杂合复变，一处突变来自父亲ABCG8转录本NM_022437的第11号外显子上，编码区第1724位碱基由G突变为A,目前未见该位点的相关报道，本文为该位点突变的首次报道。另一处突变来自母亲：转录本的第6号外显子上，编码区第788位碱基发生错义突变，精氨酸变为谷氨酸导致ABCG8无法进行正常的固醇转运。目前对于该位点突变的研究，患者多以黄瘤为首发症状，血脂升高而未发现血液相关症状[21]。患儿3基因检测为ABCG5基因发生复合杂合突变。患儿3的父母均携带突变基因。ABCG5基因NM_022436.2转录本的第6号外显子上，谷氨酸在密码子251处成为终止密码子，从而导致蛋白质翻译的早期终止，即影响ABCG5的固醇转运。另一处突变ABCG5 NM_022436.2: c.-76C>T,变异所引起的氨基酸变化未知，可能影响该基因编码的蛋白质产物。gnomAD数据库显示，目前该突变在东亚人群中检出率较高，为0.06%。

谷固醇血症在治疗上，首先控制植物固醇的摄取。避免使用植物油烹饪，食物多以蒸煮方式为主。尽可能选择脂肪含量低的动物性食物，如瘦肉及鱼虾类。主食可选择大米、马铃薯或甘薯作为主食，避免杂粮类食物、干豆类、坚果、巧克力、海藻及贝类食物的摄入。口服药物首选依折麦布，其通过靶向抑制NPC1L1抑制肠道胆固醇的吸收，且不良反应小。本文中3例患者均从饮食上进行控制。随访1个月时，血脂TC及LDL-C均下降。患儿1血清植物固醇和胆固醇水平均处于较高水平，采用口服依哲麦布2.5 mg每天2次联合饮食控制治疗。对3例患儿随访1年余，3例患儿的血脂TC和LDL-C均正常。血清植物固醇谱水平变化详见表3。患儿3仅治疗期间行植物固醇谱检测，通过其肘部黄瘤较前色淡、扁平，推测患儿3植物固醇谱水平较治疗前有所下降。

高胆固醇血症(FH)亦可表现为皮肤黄瘤，临床上常需与STSL进行鉴别诊断。FH是一种罕见的常染色体显性遗传病。其主要的发病机制是体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆LC和LDL-C水平升高[22],故FH也常引起皮肤黄瘤和心血管疾病的发生。FH患者可在LDLR或ApoB或PCSK-9或LDLRAP1基因处发生突变，其中LDLR基因突变最为常见[23]。若患者为纯合子突变，则常在10岁左右即发生心血管意外，且HoFH对一般的他汀类和依折麦布类药物较不敏感。往往需生物制剂或脂蛋白单采甚至肝移植才可使患者TC和LDL-C水平显著下降[20]。如不进行基因检测，STSL与FH很易混淆，而两者的治疗方式大相径庭，极有可能延误患者的最佳治疗时机，造成严重的后果。

综上所述，谷固醇血症虽然是一种罕见的遗传病，可通过饮食及药物控制显著降低血清植物固醇的水平，减少皮肤黄瘤和心血管事件的发生。作为皮肤科医生，应加强对该病诊断、鉴别诊断的认识，明确早期行基因检测及进一步检查对该疾病诊疗的重要性。

参考文献:

[3]房迪,梁黎黎,邱文娟,等.谷固醇血症三例的临床､基因分析及治疗效果[J].中华儿科杂志,2018,56(6):435-439.

[4]王改锋,王兆钺,曹丽娟,等.三个伴有巨大血小板和溶血性贫血的植物固醇血症家系研究[J].中华血液学杂志,2011,32(5):6.

[13]邱惠,李虹伟.家族性高胆固醇血症的诊治进展[J].心肺血管病杂志,2020,39(8):5.

[17]张红､程昕然､鄢力,等.儿童ABCG5基因突变谷固醇血症诊治并文献复习[J].重庆医科大学学报,2020,45(12):6.

基金资助:无锡市卫生健康委员会重大项目(编号:Z202310);

文章来源:司晨琛,吴维,邵敏华等.谷固醇血症患儿临床诊疗及基因检测分析[J].中国麻风皮肤病杂志,2024,40(03):170-175.