构成有机化合物最基本的骨架是碳,由于碳原子的结构特征使有机物具有庞大的数目和有着与无机化合物迥然不同的性质。1824年,FWohler发现了氰酸铵受热分解成尿素,从此开创了有机合成的新纪元。19世纪60年代,布特列洛夫理论的提出,使有机化学理论成为一个完整的体系[1]。纵观有机化学发展史,不难发现新事实新问题的提出不断推进有机化学的发展,例如著名的“反应停”事件,促使化学家和药学家深入开发手性药物,全面研究对映体的制备。在这些学说的演变中,有机化学理论在不断实践中逐步完善。这正好印证了毛主席所说的“实践,认识,再实践,再认识”。

21世纪的化学已成为一门举足轻重的学科,而有机化学作为他的一个分支[2],必然会与其他学科有着密切联系,因此有机化学与其他学科的交叉已经成为一种必然趋势。本文就当前有机化学与中药、西药的交叉融合探讨有机化学与药学的关系。

1、中药学的研究进展

基于传统中药理论与现代科学技术紧密结合,中药向现代化挺进。我国政策提出“重要现代化就是要研究开发像青蒿素这样的一类新中药”[3],众多医者将此作为终生目标,探究出中药发展新理论,并将新技术与中药学结合,突破障碍,助力其发展。

1.1“弱结合——显效”理论

新型药物研发的主要方式是面对已知靶标设计靶向准确、高效稳定的药物。以此为目的,以数量繁多的化合物数据库作为来源,对确定的病理靶标进行模拟数据筛查,在短时间内获得新型高效药物的候期名单[4,5]。此体系成为中药探究的基准,寻找高效亲和性与选择性的药物。但是,中药中这些活性小分子的探索十分困难,大部分研究者都在此碰壁,并开始反思“Adisease,atarget,adrug(一个疾病,一个靶标,一个药物)”是否为唯一的思路?以此为基本思路的药学发展是否具有普遍性与适应性。

最近的研究成果表明,药效与其靶点亲和性强弱并无必然的联系,低亲和药物也有不错的疗效,当治疗复杂疾病如Ⅱ型糖尿病、恶性肿瘤等,多靶标、低亲和力药物要胜于单靶标、高亲和力药物[6]。Aspirin便是多靶标、低亲和性药物代表:起初用于消炎镇痛,接着用于防治心脑血管疾病,最近还发现它能降低患多种肿瘤的风险[7]。抗疟药物青蒿素也是弱结合药物的一员,研究者用青蒿素类似物鉴别出多个可以与青蒿素以共价结合的靶向蛋白,证实青蒿素的药效是通过于多靶标结合,也有研究指出青蒿素的抗癌作用是通过结合多个靶标、多条细胞通路发挥疗效[8]。

由药理数据库统计得知,中药里中药成分中存在超十万个能同时结合多个靶点、结合性低的未知次级代谢分子[9]。在此基础上提出了“弱结合-显效”理论:某个中药能同时结合若干个靶点、与靶点亲和性不高,当与其结合的多个靶点满足特定的拓扑结构和网络动力学条件时,可产生协同作用,产生显著的表型效应[10]。此理论也推广到复方中六君子汤等多分子相互作用的研究,用数理模型和全新算法能在短时内从化合物数据库中寻找出有巨大潜力的药物分子让其发挥出最大疗效和最低的毒副作用,弱结合性药物可以成为高结合性药物的补集,或以弱结合分子进行新的探索,研发出治疗复杂性疾病的解决方法,展示了中药多靶点、整体协同作用的反应机理[11]。

1.2中药与新技术的结合

中药若与其他技术融合,可促进中药的创新与发展。例如,将纳米技术融入药物制剂中,药效得到巨大突破:(1)提高药效时间与反应体积:当药物达到纳米级时其溶解度大大提升,同时也增大了药物作用表面积;(2)增加给药途径,药物稳定性得以提升[12]:曾经用注射胰岛素降低糖尿病患者的血糖,如今通过纳米包裹保护胰岛素来抵抗消化系统中各种酶和酸性物质的攻击[13];(3)直触作用靶细胞,降低毒副作用。利用纳米粒子作为载体使药物直达靶标,目标性强、高效、低毒、低剂量,对人体更加安全,如牛黄达到纳米水平后,理化性质发生巨大改变,靶向性极大提升[14]。纳米技术的出现为中药制剂的研发提供了新的思路,拥有巨大的发展潜力,在实现中医药现代化发展有着重要意义。

2、西药的研究进展

西药以“单成分、单靶点、单疾病”而著称,西药的研发一直与有机化学息息相关。目前,人们生活水平的提高了,但越来越多的疑难杂症的出现使得西药不得不向各个领域拓展。在西药研究中,有机合成药物仍占主流,有机合成技术在药物合成中得到更加广泛的利用,并呈现了以下三种趋势:

2.1运用有机合成技术对提取化合物进行结构修饰

通过使用有机合成技术,可以将动植物及微生物中具有药理活性的化合物提取出来[15],再使用诸如纳米技术、超声化学合成技术等对药物进行更新和改造。此种方法具有提取数量少,提取周期长,且提取出来的大部分化合物都具有药物活性,只需要进行结构修饰就可以得到目标药物。

2.2运用组合化学进行新药的研发

通过对不同化合物的组合反应生成大量新的化合物,再通过高通量筛选寻找具有生物活性的化合物或化合物群,确定分子组合结构后,利用一定的技术实现批量的合成,并对药理活性进行跟踪[16]。此种方法与以往从动物或者微生物里提取药物的方式不同,它不仅能将传统药物中的先导结构提取出来,还能极大地增加了合成的数量,使得合成的时间周期大大地缩短。

2.3有机合成新技术的发展

为了使有机合成反应更迅速、更完全,需要更新反应条件,很多有机合成新技术不断发展,使药物研发更现代化。如近几年推出的微波技术,它具有加热均匀,操作简单方便的优点,符合当代所提倡的绿色经济,现已成为有机合成加热的主要方式[17]。又如,英国爱丁堡大学的研究人员发现使用纳米级的钯粒子进入细胞,将实现细胞内合成药物的可能,有望实现定向治疗靶细胞[18]。现在已经发展成为体系的3D打印技术,创新了药物研发技术与速度,如美国国家安全局于2015年7月批准了全球第一个3D打印药品,研究人员最早使用粘结剂喷射技术进行3D打印片剂的研发,使用该技术研发的片剂更加疏松多孔且易碎[19]。再如,光动力疗法能将光敏剂定位于靶组织,发生化学反应,定向杀死肿瘤细胞[20],这些新技术将具有广泛的应用前景。

3、中西药学的关系

中药学在中华民族的千年历史中一直绽放耀眼的光芒,它在中国医学的价值无法估量,医学著作便是有力的佐证。《黄帝内经》是对中国影响极大的一部医药学著作,被认定为“医之始祖”;《本草纲目》是中药学术界集大成之作,在中医药学的发展中起了极大的促进作用,达尔文在阅览后也对其赞誉不已。

早在中世纪之前西药就已被各类科学奠定了基础,希波克拉底为以后的病理生理解剖研究奠定了思维基础[21],盖伦也在人体解剖的基础上对生理功能做出研究[22]。文艺复兴后,哈维的《心血运动论》让生命科学步入了正确的轨道[23]。19世纪后细胞学说被提出,对病理的研究深入到以细胞为单位[24]。一些植物药的有效成分被提取出来,例如吗啡,喹啉,阿司匹林相继问世,药物的合成与精制开始得到发展。西方医学严谨的科学研究和分析论证也促进了西药的发展。

将中医、西医两种医学体系进行比较发现,中医注重的是宏观辩证、天人合一、整体调和,以中医理论为基础,进行辨证论治、五行调节得以祛除病灶。而西医强调的是理性,用数据说话,血常规、CT、核磁共振等仪器将体液和组织器官的参数指标写在纸上,找到病变部位进行治疗。西药的微观体现有一定的局部选择性,可能会造成不良反应[25]。若使西药靶向性与中药的全局性结合,建成优势互补,中西医学定能风发泉涌。使用西药治疗肿瘤时,若加以蒙药进行结合治疗,可对西药毒性产生拮抗、增强患者免疫、提高疗效、缩短治疗时间、减轻不良反应的理想效果[26]。但是两者之间联系却无法解释透彻,可以尝试两种体系同时理解,寻找规律,达到二者融合。如对甘草在中西药两个体系进行分析,甘草在中药学理论的药性归结为“味甘为土之正位,凡毒得土则化,故大甘之味可以解毒”[27];现代药物分析中得出甘草甜素是甘草解毒的关键所在:(1)吸附毒物,减少毒物吸收;(2)增强机体对毒物的耐受能力;(3)增加肝脏的自身排毒代谢能力[28]。“甘平”对应着“解毒”,找到两者药理分析的共性,进行双向交流与学习,二者双流汇源,以此及彼,使医学上升到新的高度。

屠呦呦院士也指出了中药的发展方向:“中医的发展关键是中西医结合”[29]。中西药结合是时代潮流的产物,也是必然的结果。若以有机化学为媒介,两者取长补短,进行优势互补,定会使当代医学上升到一个全新的高度,为世界医学的发展翻开新篇章,中西药结合有着重大意义。

4、有机化学在西药研发中的应用

4.1有机化学在西药合成中的应用

研发新药最好的方式莫过于对旧药的改良,运用有机化学这一工具修饰成药效更显著的新药。在旧药的改造过程中出现了许多新的合成方法,如N-苯丙烯酰氨基酸类化合物[30],由于合成过程中找到了新的酰胺键生成方法,使得N-苯丙烯酰氨基酸类化合物的合成更环保和经济。又如说世界上最早用来治疗前列腺疾病的有机化学合成药物尼鲁米特,因其具有一定的副作用使其失去了应用市场,但运用新的合成技术,将尼鲁米特中的硝基合理替换成氰基后就产生了新的药物比卡鲁胺,但是该药物还有一定的毒副作用,这又促进了恩杂鲁胺的合成[17]。药物合成是一个漫长的过程,也充满机遇和挑战。在充满挑战性的药物合成会经常面临失败,这也导致很多吸收性不强、强毒副作用强、不能直接药用,但具有生物活性的中间体出现。如果运用有机化学对其结构进行一些小的变换和修饰,即可得到具有优良化学性质的化合物。最新的研究表明,小分子药物结构上的改变将引起药物性质的重大改变,如三氯杀虫酯类似物的甲氧基处于不同的部位[31],将如蝴蝶效应一样使其功效发生巨大的变化。

4.2有机化学在西药代谢中的作用

研究药物代谢的科学统称为药物代谢动力学[32],它是定量研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)随时间变化的一门学科。据数据统计,很多化合物由于其ADME不理想而被淘汰[33]。因此,早期阶段运用有机化学手段提高药物的ADME,可以提高药物利用的成功率,从而节约成本。例如,铵盐溶解性较好,性质稳定,可将难溶于水的胺类化合物制成相应的盐;还可以通过改变药物的结构增加药物水溶性、溶解度和离解度来提高药物的吸收率。由于其拥有能参与药物代谢的P450混合氧化酶系统的存在,使得肝脏成为了机体进行药物代谢的主要场所[34],药物在肝脏中如果不能够充分代谢会使得药物在体内蓄积而产生毒副作用。具有良好临床效果的药物,应具备适中的溶解度、吸收率和蛋白结合率[35]、较低的毒副作用以及在体内良好的稳定性,这就需要利用有机化学这个强大的结构修饰能力了。

5、有机化学在中药中的应用

5.1有机化学在中药提纯、分离中的应用

中药是我国的璀璨瑰宝,对医学和生理学有巨大贡献[36],在过去几十年间,有一半以上已获批准上市的药物直接或间接来源于中药[37]。中药有效成分常为二级代谢产物,由于其作用靶点多、作用机理难以探知,这对中药分离和分析技术提出了更高的要求,需要使用选择性良好、灵敏度高和能够同时分析多种化合物且准确度好的仪器来进行中药成分的分析。如今药物分析技术与日俱增,为中药提取、分离、纯化、结构鉴定提供有力的技术支持。青蒿素传统提取方法是水溶法,因为其水溶性差导致样品提取率极低。屠呦呦推翻传统方法,尝试低温提取,使用乙醚回流、冷浸方法,用碱液去除酸性部位制得样品[38]。屠呦呦使得青蒿素重获新生,在抗疟事业上获得了成就,得到了世界的肯定。

在川牛膝多糖分离中,利用复合酶法提取多糖,再通过抽滤、减压浓缩和离心等技术获得粗多糖,然后进行阴离子交换柱层析与凝胶过滤柱层析分离、纯化,多糖含量得以提升[39]。丹参是传统中药材,其中的主要成分是丹参醌与酚酸类,在心血管疾病和抑制癌细胞增殖方面有较显著的效果,用HPLC法对丹参有效成分进行分离、富集和纯化,得到的丹参酮ⅡA产率高,能很好控制药材质量[40]。

如今,许多新方法与新思路层出不穷,如超声提取法和微波萃取法保障了有效成分的提取速率和效率[37],QuEChERS(Quick、Easy、Cheap、Rugged、Safe)与HPLC-Q-TOF-MS分析法对木脂素成分有选择性好、灵敏度高和准确度高等优势,能准确分析样品的差异[41]。用酶促-超声波法提取蒲公英活性成份,提取工艺稳定,样品在纯度、含量等方面更加优越[42]。利用超滤亲和-液相色谱技术获取毛菊苣提取物,比传统技术效果更好[43]。

5.2有机化学在中药成分结构鉴定中的作用

物质结构决定其性质,是亘古不变的规律。对药物分析主要从结构和官能团为切入点,探讨药物的药效活性和作用机理等特性,进行改性、合成和简化,确定药物分子骨架和活性官能团。有机物分子骨架结构多样,连接方式复杂,活性官能团多样,空间位阻效应使分子结构鉴定难度增加[44]。现代仪器称为结构鉴定提供了便利,运用色谱、光谱、质谱等技术综合分析,确定了青蒿素分子式与分子量,通过X射线衍射确定了青蒿素结构为含过氧基键的新型倍半萜内酯[45];在川牛膝多糖样品鉴定中利用紫外扫描检验是否有杂质,采用HPLC法和电泳法测定纯,用核磁共振、甲基化分析、还原裂解和GC-MS分析展示了川牛膝中有一高度分支的果聚糖[39];在朱顶红活性成分鉴定时利用核磁共振技术确定纯化结晶黄烷类[46];利用红外光谱测定出蒲公英多糖活性成分主要为吡喃糖[42];用质谱和核磁共振氢谱判断丹参活性成分结构为丹参二萜醌类等[40]。现代仪器在中药成分的定性和定量分析中发挥越来越重要的作用,新型分析分析方法与分析手段的出现是中药学发展的契机,将会促进中药在中医药领域更广泛的运用与发展。

综上所述,科技发展的大浪潮来袭,学科之间的知识壁垒得以打破,各学科交互更为紧密,有机化学在中西药物研发中占据越来越重要的地位,极大地推动着药学行业的发展与进步。

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基金:2016年湖南省普通高等学校教学改革研究项目(nO:1119);邵阳学院教改课题(nO:Xj16012).