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2型糖尿病患者血清SP1和Robo4水平与糖尿病视网膜病变的关系

2025-02-05 65 上传者：管理员

摘要：目的探讨2型糖尿病(T2DM)患者血清特异性蛋白1(SP1)和Roundabout4(Robo4)表达与糖尿病视网膜病变(DR)的关系。方法选取2019年1月至2022年1月在该院住院治疗的80例DR患者(DR组)和60例无DR的T2DM患者(无DR组)作为研究对象，根据眼底检查结果将DR患者分为非增殖性DR组(49例)和增殖性DR组(31例)。收集各组基线资料及血清SP1和Robo4水平等实验室检查数据。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清SP1、Robo4水平对T2DM患者发生DR的诊断价值，采用多因素Logistic回归分析T2DM患者发生DR的影响因素。结果无DR组、非增殖性DR组和增殖性DR组体重指数、糖尿病病程、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及血清SP1、Robo4水平依次升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平依次降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示，血清SP1、Robo4单独及联合预测T2DM患者发生DR的曲线下面积(AUC)分别为0.852、0.907、0.947。多因素Logistic回归分析结果显示，SP1、Robo4、FPG、HOMA-IR均是影响T2DM患者发生DR的危险因素(P<0.05)。结论血清SP1、Robo4高表达可能增加T2DM患者DR的发生风险，二者有望作为预测T2DM患者发生DR的辅助指标。

关键词：
2型糖尿病
DR
Roundabout4
特异性蛋白1
糖尿病视网膜病变
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2型糖尿病(T2DM)是一种代谢性疾病,糖尿病视网膜病变(DR)是其并发症之一｡DR以视网膜血管改变为病理特征,威胁患者的视觉健康｡尽管目前已经使用多种方式治疗DR,但发病率仍在上升[1-2]｡特异性蛋白1(SP1)是一种核转录因子,具有调节基因转录的功能｡Robo4是一种在脉管系统中特异性表达的基因,参与调节血管生成和血管完整性｡暴露于高血糖的人视网膜内皮细胞中,由SP1转录增强介导的Robo4表达上调[3]｡在DR模型大鼠和高血糖/ 缺氧诱导的视网膜色素上皮细胞中,SP1､Robo4水平上调,敲低二者的表达可以延缓DR的进展[4]｡本研究拟探讨T2DM患者血清SP1和Robo4水平与DR 发生的关系｡

1、资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2022年1月在本院住院治疗的80例发生DR的T2DM患者作为 DR组,其中男44例､女36例,平均年龄(56.15± 7.69)岁｡另选取同期60例未发生DR的T2DM患者作为无DR组,其中男32例､女28例,平均年龄 (54.43±6.15)岁｡纳入标准:(1)符合T2DM诊断标准[5-6];(2)年龄>18岁;(3)临床资料完整,接受视力､裂隙灯显微镜､荧光素眼底血管造影检查｡排除标准:(1)1型糖尿病(T1DM);(2)合并心､肝､肾､肺等重要脏器功能障碍;(3)合并代谢疾病､急慢性感染､神经系统疾病､恶性肿瘤等;(4)有眼外伤､青光眼或眼部手术史;(5)妊娠､哺乳期女性｡本研究已通过伦理委员会审核(批号:20181121003),所有参与者及家属均已签署知情同意书｡

1.2 方法

1.2.1 资料收集收集两组性别､年龄､体重指数､病程､高血压史､高脂血症史､吸烟史､饮酒史,以及丙氨酸氨基转移酶(ALT)､天门冬氨酸氨基转移酶 (AST)､总胆固醇(TC)､甘油三酯(TG)､高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)､空腹血糖(FPG)､空腹胰岛素(Fins)､胰岛素抵抗指数 [HOMA-IR=(FPG×Fins)/22.5]､糖化血红蛋白 (HbA1c)､SP1､Robo4等临床资料｡

1.2.2 眼底检查使用眼底检查仪采集DR患者入院时双眼6个视野的45°眼底像｡根据眼底检查仪成像结果,将患者分为非增殖性DR组(49例)及增殖性 DR组(31例)｡非增殖性DR:可见微动脉瘤或4个象限内可见2处及以上视网膜内出血,或2个以上象限视网膜静脉串珠样改变,或1个以上象限有明显视网膜内微血管异常;增殖性DR:有明显新生血管,视网膜前出血或晶状体出血[7]｡

1.3 统计学处理采用SPSS25.0软件分析数据,计量资料以x±s表示,多组比较采用方差分析,两两比较采用SNK-q检验;计数资料以例数或百分率表示, 采用χ2检验;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清SP1､Robo4水平预测T2DM患者发生DR的价值,采用Z检验进行曲线下面积(AUC)比较;采用多因素Logistic回归分析T2DM患者发生DR的影响因素｡以P<0.05表示差异有统计学意义｡

2、结果

2.1 无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR组基线资料比较无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR 组年龄､性别､高血压史､高脂血症史､吸烟史､饮酒史,以及AST､ALT､TC水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);无DR组､非增殖性DR组和增殖性 DR组体重指数､糖尿病病程､TG､LDL-C､HbA1c､ FPG和HOMA-IR水平依次升高(P<0.05)｡见表1

2.2 无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR组血清 SP1､Robo4水平比较无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR组血清SP1､Robo4水依次升高(P< 0.05)｡见表2｡

2.3 多因素Logistic回归分析以T2DM患者是否发生DR(是=1;否=0)为因变量,以体重指数､糖尿病病程､TG､HDL-C､LDL-C､HbA1c和HOMA-IR､ SP1､Robo4为自变量进行多因素Logistic回归分析, 结果显示,SP1､Robo4和HOMA-IR是影响T2DM 患者发生DR的独立危险因素(P<0.05)｡见表3｡

表1 无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR组基线资料比较[x±s或n(%)]

续表1 无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR组基线资料比较[x±s或n(%)]

表2 无DR组､非增殖性DR组和增殖性DR组血清 SP1､Robo4水平比较(x±s)

表3 Logistic多因素回归分析

2.4 血清SP1､Robo4水平对T2DM患者发生DR 的预测价值绘制ROC曲线分析结果显示,血清 SP1､Robo4单独及联合预测T2DM患者发生DR的 AUC分别为0.852､0.907､0.947｡见表4､图1｡

表4 血清SP1､Robo4水平对T2DM患者发生 DR的预测价值

图1 血清SP1､Robo4水平对T2DM患者发生DR的 ROC曲线

3、讨论

DR是T2DM的常见并发症之一,表现为血管通透性增加,出现视网膜增厚或渗出液,引起视力下降甚至致盲[8-9]｡DR的发病与视网膜屏障受损有关, T2DM患者一旦出现DR,短时间内视网膜屏障难以修复完全,寻找DR早期生物标志物对于DR患者的一般管理尤为重要[2]｡ SP1与基因调控区域中富含GC的基序结合,参与细胞增殖､凋亡､分化以及血管生成的调节,在肿瘤､先天性心脏病以及神经退行性疾病细胞中高表达[10]｡

SP1通过替代聚腺苷酸化缩短3'UTR增加 mRNA转录本的多样性,增强基因调控潜力和翻译后修饰引起的异常转录活性,进而增加细胞活性[11]｡葡萄糖通过增加启动子处的SP1转录因子结合增加葡萄糖诱导的KELCH样ECH关联蛋白1的上调,并减少核因子红细胞系2相关因子2介导的抗氧化防御基因,促进糖尿病小鼠和患有DR患者视网膜微血管细胞病变[12]｡本研究检测到SP1在DR患者中高表达,与杜洋等[13]研究结果中SP1在糖尿病患者眼内､DR动物/细胞模型中的表达趋势一致,且SP1是影响T2DM患者发生DR的独立危险因素;这也提示 SP1高表达可能促进DR的发生和发展,推测长期高血糖引发机体生理过程异常,病理条件下SP1的高表达增加对目的基因转录和翻译的调控,增强病理细胞的活性,与此同时抗氧化防御基因减少,氧化应激刺激加剧了视网膜微血管细胞病变｡

Robo4是一种内皮特异性受体,参与内皮细胞迁移､增殖和血管生成以及维持脉管系统稳态,正常状态下Robo4与其下游因子相互作用维持血管完整性, 而炎症或肿瘤环境中的紊乱流动和转录因子的表达会改变Robo4的表达水平,Robo4也成为眼部新生血管病变和血管生成发育缺陷疾病中具有潜在价值的治疗靶点[14]｡Robo4可以通过多种机制加快病理性血管生成,在增殖性DR患者眼内纤维血管膜和新生血管内皮细胞中高表达,抑制Robo4的表达可以增强细胞活力,降低细胞通透性,改善低氧引起细胞增殖和迁移能力的异常,保护紧密连接蛋白,从而延缓DR 的发展[15]｡本研究中,发生DR的T2DM患者血清中Robo4水平较高,且Robo4是DR发生的危险因素,提示可能是Robo4的高表达促进眼内纤维血管以及新生血管内皮细胞活力,促进细胞迁移和增殖,加快了病理性血管的生成｡此外,在高血糖刺激下,SP1 表达增加,其与Robo4启动子的结合增强,导致视网膜内皮细胞迁移､通透性和血管生成异常,增加Ro bo4的表达并加速DR的进展[16],这与本研究结果一致｡

本研究ROC曲线分析结果表明,血清SP1､Robo4 对T2DM患者发生DR有重要的预测价值,并且以 SP1>137.13 μg/mL､Robo4>725.02 pg/mL时预测价值最佳｡

综上所述,发生DR的T2DM患者血清SP1､Ro bo4水平升高,血清SP1､Robo4水平高表达可能增加 T2DM患者DR的发生风险,二者有望作为预测 T2DM患者发生DR的辅助指标｡然而,DR是进展性疾病且病程较长,动态检测血清SP1､Robo4水平的变化可能更有意义,后续需要增加样本量和监测时间点深入研究｡

参考文献:

[5]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南 (2020年版)(上)[J].中国实用内科杂志,2021,41(8): 668-695.

[6]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南 (2020年版)(下)[J].中国实用内科杂志,2021,41(9): 757-784.

[9]邵毅,周琼.糖尿病视网膜病变诊治规范:2018年美国眼科学会临床指南解读[J].眼科新进展,2019,39(6):501 506.

[13]杜洋.ING4在糖尿病视网膜病变中的表达及其作用机制的探讨[D].长春:吉林大学,2019.

[15]龚巧云.miRNAs靶向抑制HIF-1α/SP1/Robo4的表达在糖尿病视网膜病变中的保护机制及作用研究[D].长春:吉林大学,2018.

文章来源:常青青,尚绪丽.2型糖尿病患者血清SP1和Robo4水平与糖尿病视网膜病变的关系[J].国际检验医学杂志,2025,46(02):253-256.