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羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿患者的临床研究

2024-10-25 272 上传者：管理员

摘要：目的探究羟苯磺酸钙胶囊联合康柏西普眼用注射液治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿患者的临床疗效及安全性。方法将糖尿病视网膜病变黄斑水肿患者按队列法分为对照组和试验组。对照组给予玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液，每次50μL,每月1次；试验组在对照组治疗的基础上，给予羟苯磺酸钙胶囊，每次0.5 g,口服，tid。2组患者均治疗3个月。比较2组患者治疗后的临床疗效、眼部恢复指标[最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）]、房水促血管生成因子[血管内皮生长因子（VEGF）、基质细胞衍生因子1（SDF-1）]水平、房水低氧应答因子[促红细胞生成素（EPO）、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）],并进行安全性评价。结果试验组和对照组分别纳入48例和56例。治疗3个月后，试验组和对照组总有效率分别为92.86%（52例/56例）和79.17%（38例/48例）,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，试验组和对照组BCVA分别为（0.58±0.14）和（0.45±0.12） logMAR,CMT分别为（281.22±37.68）和（329.52±46.74）μm,房水的VEGF表达量分别为（141.56±22.49）和（164.22±32.51）ng·L-1,房水的EPO表达量分别为（8.03±2.72）和（9.69±3.11） mU·mL-1,房水的HIF-1α表达量分别为（168.18±69.52）和（221.47±72.46）mg·L-1,房水的SDF-1表达量分别为（465.32±76.28）和（526.82±94.43）mg·L-1。试验组的上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组和对照组发生的药物不良反应主要有一过性眼压升高、玻璃体积血、胃肠道反应。试验组和对照组的药物不良反应发生率分别为14.29%（8例/56例）和12.50%（6例/48例）,在统计学上差异无统计学意义（P>0.05）。结论羟苯磺酸钙胶囊联合康柏西普眼用注射液治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿疗效确切，在提高视力、改善眼底微循环方面具有明显优势，且安全性较好。

关键词：
VEGF
康柏西普眼用注射液
糖尿病视网膜病变
羟苯磺酸钙胶囊
黄斑水肿
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糖尿病视网膜病变黄斑水肿为糖尿病眼部并发症，是患者视力下降乃至失明的主要原因[1]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)拮抗药是糖尿病视网膜病变黄斑水肿的一线治疗药物，其中，我国自主研发的康柏西普可发挥良好抗血管生成功效，具有多靶点、亲和力高、作用时间长等优势[2]。羟苯磺酸钙胶囊是用于治疗糖尿病视网膜病变的血管保护药。研究显示，羟苯磺酸钙胶囊与VEGF拮抗药联用治疗糖尿病视网膜病变可进一步提高视力、改善患者眼底微循环[3]。本研究旨在观察羟苯磺酸钙胶囊联合康柏西普眼用注射液治疗糖尿病视网膜病变黄斑水肿患者的临床疗效及安全性。

一、材料、对象与方法

1 病例选择

入选2022年9月至2023年9月本院收治的糖尿病视网膜病变黄斑水肿患者为研究对象。本研究数据经上饶爱尔眼科医院医学伦理委员会批准公开(伦理批号：2023.8A)。

诊断与入选标准符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014 年)》[4]中关于糖尿病视网膜病变黄斑水肿的诊断标准。①黄斑中心视网膜厚度(central macular thickness, CMT)>300 μm; ②单眼发病；③年龄18～80岁；④血糖控制良好，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin, HbAlc)<8%;⑤病历资料真实完整。

排除标准①高度近视；②存在后葡萄膜炎、严重白内障、眼外伤等其他眼部疾病；③凝血功能异常；④血糖控制不稳定或重度高血压；⑤合并心、肝、肾等器官器质性病变；⑥既往眼部手术史。

2 药品、试剂与仪器

康柏西普眼用注射液，规格：每支0.2 mL,批号：220729、230409、230816,批准文号：国药准字S20130012,成都康弘生物科技有限公司生产；妥布霉素地塞米松眼膏，规格：每支3 g, 批号：20220624、20230419,批准文号：国药准字H20020496,齐鲁制药有限公司生产；左氧氟沙星滴眼液，规格：0.3%(按C18H20FN3O4计),批号：20220811、20230216,批准文号：国药准字H20103347,长春迪瑞制药有限公司生产；羟苯磺酸钙胶囊，规格：每粒0.5 g, 批号：20220806、20230516,批准文号：国药准字H20030088,上海朝晖药业有限公司生产。基质细胞衍生因子1(stromal cell-derived factor-1,SDF-1)、VEGF、促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)检测试剂盒，均购自上海康朗生物科技有限公司。

AU2700 全自动生化分析仪，日本Olympus公司产品；RTVue-100光学相干断层扫描仪，美国OPTOVUE公司产品。

3 分组及治疗方法

将患者根据队列法分为对照组和试验组。所有患者均持续予以血糖控制治疗，维持血糖平稳，包括口服降糖药物或皮下注射胰岛素、糖尿病健康教育、生活方式干预、运动治疗。术前3 d, 对照组患者予以左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次；入室后，表面麻醉处理，从距离角膜缘3.5～4.0 mm处进针至玻璃体腔内，予康柏西普眼用注射液，每次50 μL,缓慢注射，后用妥布霉素地塞米松眼膏涂眼包扎，间隔4周重复给药1次。试验组在对照组治疗基础上，给予羟苯磺酸钙胶囊，每次0.5 g, 口服，tid。2组患者均治疗3个月。

4 观察指标与疗效评价

眼部恢复指标[5]于治疗前、治疗3个月末，对2组患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、CMT进行评测。检查BCVA时需确保在光源充足、光线柔和或标准日光灯条件下进行，用国际标准对数视力表(5 m) 测定，遮盖一眼检查另一眼视力，保持患者眼睛与视力表1.0一行呈水平线，连续测量3次取平均值；用光学相干断层扫描仪测定CMT。

房水促血管生成因子于治疗前、治疗3个月末，对2组患者进行前房穿刺，自角膜缘内1 mm穿刺抽取房水0.1 mL,用酶联免疫吸附试验法检测VEGF、SDF-1表达量。

房水低氧应答因子于治疗前、治疗3个月末，对2组患者进行前房穿刺，自角膜缘内1 mm穿刺抽取房水0.1 mL,用酶联免疫吸附试验法检测EPO、HIF-1α表达量。

疗效评价于治疗3个月后，参照《临床疾病诊断与疗效判断标准》[6]对2组患者进行疗效评价，分为显效(视力明显提升且黄斑水肿消退或明显减轻)、有效(视力不变或改善且黄斑水肿减轻)、无效(未达显效、有效标准)。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

安全性评价记录患者治疗期间出现的一过性眼压升高等药物不良反应。

5 统计学处理

用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料经Shapiro-Wilk检验符合正态分布的用

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料用率(%)表示，组间比较用χ2检验。

二、结果

1 一般资料

本研究对照组入组48例，试验组入组56例。2组患者性别、年龄、糖尿病病程等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

表12组患者一般资料的比较

2 2组患者眼部恢复指标的比较

治疗后，2组患者BCVA较治疗前均显著升高，CMT较治疗前均显著降低，且治疗后试验组BCVA显著高于对照组，CMT显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表2。

3 2组患者房水中促血管生成因子的比较

治疗后，2组患者房水中VEGF、SDF-1表达量较治疗前均显著降低，且治疗后试验组房水VEGF、SDF-1表达量均显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表3。

表22组患者眼部恢复指标的比较

表32组患者房水中促血管生成因子表达量的比较

表42组患者房水中低氧应答因子的比较

4 2组患者房水中低氧应答因子表达量的比较

治疗后，2组患者房水EPO、HIF-1α表达量较治疗前均显著降低，且治疗后试验组房水中EPO、HIF-1α表达量均显著低于对照组，在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表4。

5 2组患者临床疗效的比较

试验组总有效率为92.86%,对照组总有效率为79.17%,在统计学上差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

6 安全性评价

治疗期间，试验组出一过性眼压升高4例、玻璃体积血1例、胃肠道反应3例；对照组出现一过性眼压升高2例、玻璃体积血2例、胃肠道反应2例。试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为14.29%(8例/56例)和12.50%(6例/48例),在统计学上差异无统计学意义(P>0.05)。

表52组患者临床疗效的比较 (n,%)

三、讨论

糖尿病视网膜病变黄斑水肿是糖尿病常见的微血管并发症，若未及时进行有效治疗，极易导致视力严重损伤甚至致盲[7]。针对糖尿病视网膜病变黄斑水肿临床治疗方法包括口服药物、眼部用药、视网膜光凝术等，不同治疗方法各有优势与不足，采取联合用药以提高疗效是当前研究热点之一[8]。

康柏西普是可作用于VEGF家族及其受体的信号传导途径的抗VEGF重组融合蛋白，能够抑制内皮细胞增殖、血管新生和渗漏，改善黄斑区视网膜功能，挽救视力，已被广泛应用于眼底疾病治疗中[9]。血管保护药羟苯磺酸钙胶囊具有抑制VEGF生成、减轻炎症、抗氧化应激等作用，常联合曲安奈德、阿柏西普等药物治疗[10]。本研究中试验组与对照组相比，患者获得了更高的总有效率。考虑原因，这可能与2种药物在抑制新生血管的生成及渗漏方面可协同增效有关[11]。糖尿病视网膜病变黄斑水肿后患者视力下降、黄斑水肿表现为BCVA降低、CMT升高，阈值敏感性降低[12]。本研究中，试验组BCVA、CMT较对照组改善更明显，提示联合用药更有利于促进糖尿病视网膜病变黄斑水肿患者视力恢复、消除黄斑水肿、改善视野缺损，考虑到这与二者均可发挥抑制新生血管和渗漏作用，降低视网膜黄斑区动静脉血管、毛细血管通透性有关。糖尿病视网膜病变黄斑水肿病理过程中视网膜血管闭塞引起眼部区域缺血缺氧，视网膜多种细胞受损，表现为VEGF、HIF-1α、SDF-1等因子表达增加[13]。VEGF与SDF-1均可促进视网膜新生血管生成，参与糖尿病视网膜病变黄斑水肿的发生发展；HIF-1α则可诱导VEGF以及EPO的表达和释放，加剧缺氧及新生血管生成，进而加重糖尿病视网膜病变黄斑水肿的病情[14-15]。本研究中，试验组房水VEGF、HIF-1α、SDF-1含量比对照组更低，提示在糖尿病视网膜病变黄斑水肿中，羟苯环酸钙胶囊与康柏西普联合更有利于改善眼底微循环，考虑到这与羟苯环酸钙胶囊同样具有抗血管生成作用，还具有抗炎、抗氧化应激作用均有利于改善眼底微循环有关。安全性评价结果显示，试验组药物不良反应发生率与对照组相比，无显著性差异，提示联合用药安全。

本研究结果提示，针对糖尿病视网膜病变黄斑水肿，采取羟苯磺酸钙胶囊联合康柏西普注射液治疗可获得良好疗效，有助于进一步改善患者视力及眼底微循环状况，且用药安全。

参考文献:

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