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糖尿病视网膜病变患者血清Tff1和BMP4的水平及其临床意义

2025-07-03 20 上传者：管理员

摘要：目的:探究糖尿病视网膜病变患者血清三叶因子1(Tff1)、骨形态发生蛋白4(BMP4)的水平变化及二者对糖尿病视网膜病变的诊断价值。方法:选取2022年1月至2024年1月诊断为2型糖尿病的186例患者为研究组，根据是否发生视网膜病变分为视网膜病变组52例和非视网膜病变组134例；另选取同期186例健康体检志愿者为对照组。采用酶联免疫吸附(ELISA)法对所有血清样本Tff1、BMP4表达水平进行检测；Pearson分析血清Tff1、BMP4水平与部分临床资料的相关性；多因素Logistic分析2型糖尿病患者发生视网膜病变的影响因素；绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清Tff1、BMP4水平对2型糖尿病患者发生视网膜病变的诊断价值。结果:与对照组相比，视网膜病变组和非视网膜病变组患者血清Tff1表达水平下降，BMP4表达水平上升(均P<0.05);并且视网膜病变组患者血清Tff1表达水平低于非视网膜病变组，BMP4表达水平高于非视网膜病变组(均P<0.05)。Pearson分析结果表明，2型糖尿病患者Tff1表达水平与糖尿病病程、糖化血红蛋白水平、甘油三酯水平呈负相关，BMP4则呈正相关(均P<0.05)。多因素Logistic分析结果表明，糖尿病病程、糖化血红蛋白、甘油三酯、Tff1、BMP4是2型糖尿病患者发生视网膜病变的影响因素(均P<0.05)。ROC曲线结果表明，血清Tff1、BMP4二者联合诊断2型糖尿病患者发生视网膜病变的曲线下面积(AUC)值为0.901,显著大于Tff1(Z=2.069,P=0.039)和BMP4(Z=2.072,P=0.038)单独诊断。结论:糖尿病视网膜病变患者血清Tff1表达水平下降，BMP4表达水平上升，二者联合对糖尿病视网膜病变具有较高的诊断价值。

关键词：
三叶因子1(Tff1)
慢性代谢性疾病
糖尿病视网膜病变
视网膜内出血
骨形态发生蛋白4(BMP4)
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2型糖尿病是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的慢性代谢性疾病,与遗传､环境､生活方式和年龄有关[1]｡视网膜病变包括微动脉瘤形成和视网膜内出血,严重时出现视力下降甚至失明,是糖尿病患者常见的并发症[2]｡据统计全球超过5亿人患有2型糖尿病,其中约30%患者并发视网膜病变,2045年视网膜病变患者人数将超过1.6亿[3]｡因此,找到更多与2型糖尿病患者发生视网膜病变相关的新型血清标志物,是2型糖尿病患者早期识别视网膜病变发生风险的重要方式｡随着分子生物学进展,血清特异性指标与疾病的联系受到人们关注,特别是疾病发生前标志物指标预警变化提醒人们风险加剧,及时采取措施是避免疾病发生的重要手段｡三叶因子1(trefoilfactor1,Tff1)由胃肠道黏液细胞分泌,具有细胞保护､细胞增殖､迁移､分化以及组织修复等功能[4]｡万宇等[5]研究发现视网膜母细胞瘤中Tff1表达水平下降｡骨形态发生蛋白4(bonemorphogeneticprotein4,BMP4)是一种多功能的细胞外信号分子,参与细胞增殖､分化､凋亡､组织形成和修复等生理过程[6]｡刘巨平等[7]研究发现BMP4促进人视网膜微血管内皮细胞增生和迁移,与视网膜病变有关｡目前已有血清标志物Tff1､BMP4与眼部疾病相关报道,但在2型糖尿病患者发生视网膜病变并发症研究报道中仍不充分｡基于此,本研究旨在探究Tff1､BMP4与2型糖尿病患者发生视网膜病变的关系,评估二者对2型糖尿病患者发生视网膜病变的诊断效能及风险评估,对减少视网膜病变发生具有积极意义｡

1、对象和方法

1.1对象选取2022年1月至2024年1月诊断为2型糖尿病的186例患者为研究组,其中男116例,女70例,年龄53.76±8.49岁｡根据是否发生视网膜病变[8]分为视网膜病变组52例和非视网膜病变组134例｡另采用1∶1匹配的方式选取同期186例健康体检志愿者为对照组,男118例,女68例,年龄53.46±8.22岁｡研究组和对照组患者性别､年龄比较,差异无统计学意义(均P>0.05)｡本研究已通过本院伦理委员会审批(批准号:2021-11-01052),参与者及其家属同意参与本研究并签署知情同意书｡

1.1.1纳入标准(1)研究组患者诊断均符合《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9];(2)视网膜病变诊断符合《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》[8];(3)年龄≥18岁;(4)临床资料完整;(5)对照组人员体检结果为健康,各项指标均处于正常范围内,无代谢相关疾病､眼部相关疾病及手术史｡

1.1.2排除标准(1)1型糖尿病､妊娠糖尿病及其他特定类型糖尿病及合并糖尿病急性并发症者;(2)眼屈光介质混浊而影响视网膜检查者;(3)因其他因素导致视力下降或视网膜病变者;(4)有激光或玻璃体手术史者;(5)心､肝､肾等重要器官器质性病变者;(6)合并免疫､感染､精神等疾病者;(7)近3mo有类固醇等激素使用者｡

1.2方法

1.2.1血清Tff1和BMP4表达水平的检测方法研究组患者入院第2d清晨,空腹采集外周静脉血5mL,4℃,3000r/min离心10min收集上清液于-80℃保存备用,对照组人员为健康体检当天采集,其他操作不变｡采用酶联免疫吸附(ELISA)法对所有血清样本Tff1､BMP4表达水平进行检测,操作方法严格参照ELISA试剂盒说明书要求｡

1.2.2临床资料收集收集研究组患者体质量指数､糖尿病病程､吸烟史､饮酒史､高血压､空腹血糖､糖化血红蛋白､总胆固醇､甘油三酯､高密度脂蛋白胆固醇､低密度脂蛋白胆固醇､空腹胰岛素､胰岛素抵抗指数等临床资料并分析比较｡

统计学分析:采用SPSS25.0进行数据分析｡计量资料采用Shapiro-Wilk检验符合正态分布,采用Levene检验符合方差齐性采用均数±标准差(xs)方式表示,不满足正态分布和/或不符合方差齐性的数据,进行矫正以符合正态分布及方差齐性;比较两组数据差异时使用独立样本t检验,多组间数据比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用SNK-q检验;Pearson分析血清Tff1､BMP4水平与部分临床资料的相关性;多因素Logistic分析2型糖尿病患者发生视网膜病变的影响因素;绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清Tff1､BMP4水平对2型糖尿病患者发生视网膜病变的诊断价值,DeLong检验比较各组间曲线下面积值(AUC)｡P<0.05为差异具有统计学意义｡

2、结果

2.1三组血清Tff1和BMP4表达水平比较与对照组相比,非视网膜病变组和视网膜病变组患者血清Tff1表达水平下降,BMP4表达水平上升(均P<0.05);并且视网膜病变组患者血清Tff1表达水平低于非视网膜病变组,BMP4表达水平高于非视网膜病变组(均P<0.05),见表1｡

表1三组血清Tff1和BMP4表达水平比较

2.2视网膜病变组和非视网膜病变组临床资料比较与非视网膜病变组相比,视网膜病变组患者糖尿病病程长､糖化血红蛋白和甘油三酯水平较高(均P<0.001),见表2｡

表2视网膜病变组和非视网膜病变组临床资料比较

2.32型糖尿病患者血清Tff1和BMP4表达水平与部分临床资料的相关性Pearson分析结果表明,2型糖尿病患者Tff1表达水平与糖尿病病程､糖化血红蛋白水平､甘油三酯水平呈负相关(均P<0.001),BMP4则与糖尿病病程､糖化血红蛋白水平､甘油三酯水平呈正相关(均P<0.001),见表3｡

表32型糖尿病患者血清Tff1和BMP4表达水平与部分临床资料的相关性

2.4多因素Logistic分析2型糖尿病患者发生视网膜病变的影响因素以2型糖尿病患者是否发生视网膜病变为因变量(是=1,否=0),以2型糖尿病病程､糖化血红蛋白､甘油三酯､Tff1､BMP4水平为自变量,采用连续变量赋值方式｡多因素Logistic分析结果表明,2型糖尿病病程､糖化血红蛋白､甘油三酯､Tff1､BMP4是2型糖尿病患者发生视网膜病变的影响因素(均P<0.01),见表4｡

表4多因素Logistic分析2型糖尿病患者发生视网膜病变影响因素

2.5血清Tff1和BMP4水平对2型糖尿病患者发生视网膜病变的诊断价值以2型糖尿病患者是否发生视网膜病变为因变量(是=1,否=0),以血清Tff1､BMP4水平为检验变量｡ROC曲线结果表明,血清Tff1水平诊断2型糖尿病患者发生视网膜病变AUC值为0.817,BMP4水平诊断AUC值为0.805,二者联合诊断时AUC值为0.901,显著大于Tff1(Z=2.069,P=0.039)和BMP4(Z=2.072,P=0.038)单独诊断,见表5,图1｡

表5血清Tff1和BMP4表达水平对2型糖尿病患者发生视网膜病变的诊断价值

图1血清Tff1和BMP4水平对2型糖尿病患者发生视网膜病变的诊断价值｡

3、讨论

糖尿病视网膜病变是糖尿病患者常见微血管并发症,表现为视网膜血管损伤,包括血管渗漏､血管增生,是工作年龄段人群失明的主要原因｡可能与高血糖导致血管壁受损,血管通透性增加,血液成分渗漏到视网膜组织中,造成视网膜肿胀和功能受损有关[10]｡同时,高血糖状态下,氧化应激增加并产生大量自由基,对视网膜细胞造成直接损伤[11]｡此外,高血糖还会导致血管收缩并减少血流,引起视网膜缺血,刺激血管生成因子产生并促进新生血管形成,这些新生血管异常且脆弱,容易出血,导致视力下降[12]｡也有研究认为由于糖尿病视网膜病变发展过程中存在炎症反应,炎症因子可以加剧血管损伤和视网膜病变[13]｡目前,2型糖尿病患者血清指标与眼部疾病相关性研究虽不断涌现[14],但整体仍处于起步阶段,缺乏相关因子在疾病发生风险评估效能研究｡因此,本研究旨在找到与2型糖尿病发生视网膜病变相关的标志物,在疾病发生前及时干预,是降低2型糖尿病患者发生视网膜病变风险的重要方法｡

Tff1是富含半胱氨酸的小分子多肽,由6个半胱氨酸残基借助3个二硫键连接形成三叶状结构,属于三叶因子蛋白家族分泌性蛋白,参与细胞保护､迁移､增殖和分化[15],Tff1与视网膜母细胞瘤关系受到广泛关注｡Xiao等[16]研究发现高糖诱导视网膜色素上皮细胞和糖尿病视网膜病变患者血浆中表达显著降低,并且Tff1低水平促进高糖诱导细胞凋亡过程｡Zhang等[17]研究发现过表达Tff1可显著抑制糖尿病小鼠视网膜微血管增生和血管生成并减少炎症因子分泌｡目前,研究主要集中在动物模型阶段,在2型糖尿病患者血清Tff1水平变化与视网膜病变发生相关性临床研究较少,在本研究中2型糖尿病发生视网膜病变患者血清Tff1表达水平下降,提示Tff1参与2型糖尿病发生视网膜病变过程,通过保护视网膜细胞免受损伤,从而在糖尿病视网膜病变中起到保护作用,推测机制可能是Tff1参与视网膜组织的修复过程,通过减少视网膜微血管内皮细胞的增殖和血管生成,促进损伤后的组织重建,当其表达水平低下时修复水平较低,促进视网膜病变发生风险[18]｡

BMP4是TGF-β超家族分泌型生长因子,结构包括1个信号肽､1个前体蛋白和1个成熟蛋白,参与血管系统循环等生理过程[19]｡Liu等[20]研究发现高糖诱导人视网膜内皮细胞BMP4表达明显上调,发挥促进细胞迁移和血管生成作用,加重损伤过程｡Dong等[21]通过RNA转录组测序分析高糖诱导大鼠视网膜血管内皮细胞发现,BMP4表达水平升高并促进血管内皮生长因子和纤维化因子表达,造成视网膜病变发生｡目前,研究主要集中在动物模型阶段,血清BMP4水平变化与2型糖尿病患者发生视网膜病变临床研究较少,在本研究中2型糖尿病发生视网膜病变患者血清BMP4表达水平上升,提示BMP4参与2型糖尿病发生视网膜病变过程,推测机制是BMP4可能提高视网膜氧化应激水平,加剧糖尿病视网膜病变中的炎症过程,损害视网膜内皮细胞屏障,导致血管通透性增加,造成视网膜肿胀和功能受损[22]｡此外,BMP4通过激活Smad信号通路,影响视网膜内皮细胞功能和血管的稳定性和修复过程,对视网膜细胞造成损伤[23]｡

本研究中Pearson分析结果表明,2型糖尿病患者Tff1表达水平与糖尿病病程､糖化血红蛋白水平､甘油三酯水平呈负相关,BMP4则呈正相关,提示Tff1可能在病理过程中起保护作用,而BMP4可能与疾病进展或代谢紊乱相关｡多因素Logistic分析结果表明,2型糖尿病病程､糖化血红蛋白､甘油三酯､Tff1､BMP4是2型糖尿病患者发生视网膜病变的影响因素,提示上述指标是2型糖尿病患者发生视网膜病变的显著影响因素,这些指标不仅反映了血糖控制的情况,也可能与视网膜病变的发展有直接联系;ROC曲线结果表明,血清Tff1､BMP4二者联合诊断2型糖尿病患者发生视网膜病变AUC值为0.901,显著大于Tff1､BMP4单独诊断,提示二者联合辅助诊断视网膜病变具有较高的准确性,叠加上述危险因素异常变化能够有效地识别视网膜病变的发生风险,提前干预对减少视网膜病变发生具有积极意义｡

综上所述,在本研究中2型糖尿病发生视网膜病变患者血清Tff1表达水平下降,BMP4表达水平上升,二者联合对2型糖尿病发生视网膜病变具有较高的诊断价值｡但本研究基于现有试验条件和试验现象展开,存在样本数较少,存在个体差异大和缺少外部病例数据验证等不足,此外,缺少Tff1､BMP4水平对视网膜病变严重程度诊断价值评估研究,后续研究将进一步完善试验结果｡

参考文献:

[5]万宇,邹云春,王岚,等.血清LncRNANEAT1､TFF1在视网膜母细胞瘤中的表达及预后评估价值.疑难病杂志,2024,23(8):987-992.

[7]刘巨平,洪亚茹,姚旭阳,等.骨形成蛋白4促进视网膜血管内皮细胞增生和迁移.中华眼底病杂志,2022,38(4):304-309.

[8]中华医学会眼科学会眼底病学组.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年).中华眼科杂志,2014,50(11):851-865.

[9]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版).中华糖尿病杂志,2021,13(4):315-409.

[14]李萍,武静,李婕,等.糖尿病性黄斑水肿患者血清中ANGPTL4和SDF-1表达水平与病情严重程度的相关性.国际眼科杂志,2025,25(3):461-464.

基金资助:南京同仁医院科研项目(No.2021E016)~~;

文章来源:丁来霞,徐红娟,顾云依,等.糖尿病视网膜病变患者血清Tff1和BMP4的水平及其临床意义[J].国际眼科杂志,2025,25(07):1135-1139.