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血清COX-2和RAGE水平对糖尿病视网膜病变的诊断价值

2025-06-04 46 上传者：管理员

摘要：目的:评估血清环氧合酶-2（COX-2）、晚期糖基化终产物受体（RAGE）对2型糖尿病（T2DM）患者发生糖尿病视网膜病变（DR）的诊断价值。方法:以2022年1月至2024年8月于本科室就诊的T2DM发生DR的患者118例118眼为DR组，未发生DR的T2DM患者75例75眼为T2DM组，另选取同期体检健康成人50例50眼为对照组。酶联免疫法检测血清COX-2、RAGE水平并进行比较；Logistic回归分析影响T2DM患者发生DR的因素；受试者工作特征曲线（ROC）评估血清COX-2、RAGE诊断T2DM患者发生DR的价值。结果:与对照组及T2DM组相比，DR组患者血清COX-2、RAGE水平显著升高，且T2DM组高于对照组（均P<0.05）;相较于T2DM组患者，DR组患者T2DM病程较长，糖化血红蛋白及空腹血糖升高，高血压史占比增多（均P<0.05）;T2DM病程长、有高血压史以及糖化血红蛋白、COX-2、RAGE水平升高是T2DM患者发生DR的危险因素（均P<0.05）;血清COX-2、RAGE及二者联合诊断T2DM患者发生DR的AUC分别为0.828、0.819、0.907,联合诊断优于单独检测(Z二者联合-COX-2=3.220,P=0.001;Z二者联合-RAGE=2.734,P=0.006)。结论:T2DM发生DR患者血清COX-2、RAGE水平显著升高，其作为血清学指标诊断T2DM患者发生DR有较高的临床应用价值。

关键词：
2型糖尿病
慢性代谢紊乱
晚期糖基化终产物受体(RAGE)
环氧合酶-2(COX-2)
糖尿病视网膜病变
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糖尿病是一种极为常见的慢性代谢紊乱疾病,其主要类型为２型糖尿病(ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ,Ｔ２ＤＭ),约占所有糖尿病患者的９０％[１]。糖尿病视网膜病变(ｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ,ＤＲ)是导致ＤＭ患者视力出现障碍的主要原因[２]。研究显示,早期通过干预治疗,可缓解９０％以上因ＤＲ引起的视力障碍[３]。但ＤＲ早期无明显症状,大部分患者确诊时已进展至增生型ＤＲ,对视力已经造成了不可逆的伤害,严重影响患者的身心健康[４]。目前对于ＤＲ的筛查诊断多通过眼底检查进行,由于部分ＤＲ患者症状不明显,进行眼科检查的同时需要辅助荧光素眼底血管造影检查或光学相干断层扫描才能进行确诊,并不适合进行大面积的人群筛查,因此找出特异性的生物标志物,早期识别发生ＤＲ的Ｔ２ＤＭ患者,对于控制患者病情进展,帮助视力恢复有积极意义。晚期糖基化终产物受体(ｒｅｃｅｐｔｏｒｆｏｒａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ,ＲＡＧＥ)是一种细胞表面受体,其可通过与多种配体特异性结合,激活炎性相关信号通路,放大机体的炎症反应[５]。环氧合酶－２(ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ－２,ＣＯＸ－２)是一种诱导酶,在机体处于氧化应激状态时会被大量激活,参与介导组织炎症[６]。研究证实,慢性炎症反应是导致ＤＲ发生的重要病理因素之一[７],但关于血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平在Ｔ２ＤＭ发生ＤＲ中的诊断价值尚未有明确报道,基于此,本研究通过观察Ｔ２ＤＭ发生ＤＲ患者血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平的变化,评估其作为血清标志物对于Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的诊断价值,以期为临床早期识别ＤＲ提供参考。

１、对象和方法

１.１对象选择

２０２２年１月至２０２４年８月于齐齐哈尔爱尔眼科医院眼底病科就诊的Ｔ２ＤＭ患者１９３例１９３眼为研究对象,其中Ｔ２ＤＭ发生ＤＲ患者１１８例１１８眼(ＤＲ组),未发生ＤＲ的Ｔ２ＤＭ患者７５例７５眼(Ｔ２ＤＭ组)。ＤＲ组男６３例６３眼,女５５例５５眼,年龄３９－７３(５９.０４±１２.４７)岁,ＤＲ病变程度[８]:Ⅰ期４１例４１眼、Ⅱ期３９例３９眼、Ⅲ期３８例３８眼;Ｔ２ＤＭ组男３９例３９眼,女３６例３６眼,年龄３５－７２(５７.１８±１０.４９)岁;另选择同期于本科接受体检的５０例５０眼健康成人为对照组,男２３例２３眼,女２７例２７眼,年龄３６－７２(５６.９３±１０.１５)岁。三组参与者男女比例及年龄的比较差异无统计学意义(均Ｐ>０.０５),具有可比性。纳入标准:(１)符合Ｔ２ＤＭ的诊断标准[９],结合临床检查确诊;(２)符合ＤＲ诊断标准[１０],结合眼底检查确诊;(３)自愿加入研究。排除标准:(１)合并有其他Ｔ２ＤＭ并发症或疾病;(２)合并其他类型的眼部疾病;(３)有眼部严重创伤史或眼部手术史;(４)合并重要器官功能障碍;(５)近期有感染史或抗炎药物治疗史。本研究取得医学伦理委员会审查批准[批准号:ＡＩＥＲ(ＱＱＨＥ)－齐齐哈尔２０２１－０５],所有参与者均签署知情同意书。

１.２方法

１.２.１资料收集

采用自制调查问卷,于所有参与者入组时进行填写。问卷内容主要包括年龄、性别、体质量指数、Ｔ２ＤＭ病程、有无高血压史、高血脂史、饮酒史及吸烟史;患者入组次日清晨采集空腹静脉血,采用全自动生化分析仪检测糖化血红蛋白、空腹血糖及血脂四项(总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇) ;于患者餐后２ｈ时采集静脉血样,检测餐后２ｈ血糖值。

１.２.２血清ＣＯＸ－２和ＲＡＧＥ水平检测

将参与者入组时收集剩余的空腹血液样本离心后收集上清,冻存于－８０℃冰箱。采用酶联免疫法检测血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平,货号ＦＳ－Ｅ１４７１、ＦＳ－Ｅ０４９５。统计学分析:采用ＳＰＳＳ２７.０统计分析数据,血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平等计量资料符合正态分布的以ｘ±ｓ表示,组间比较行独立样本ｔ检验;多组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用ＬＳＤ－ｔ检验;性别等计数资料以ｎ(％)表示,组间比较行χ２检验;Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归模型分析影响Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的因素;受试者工作特征曲线(ＲＯＣ)分析血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ诊断Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ诊断价值,采用Ｚ检验比较ＲＯＣ曲线下面积,以Ｐ<０.０５表示差异有统计学意义。

２、结果

２.１三组参与者血清ＣＯＸ－２和ＲＡＧＥ水平比较

三组参与者血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平比较:ＤＲ组患者血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平均显著高于Ｔ２ＤＭ组及对照组,且Ｔ２ＤＭ组患者水平显著高于对照组(均Ｐ<０.０５),见表１。

２.２Ｔ２ＤＭ组与ＤＲ组患者一般资料比较

Ｔ２ＤＭ组与ＤＲ组患者年龄、性别构成、体质量指数、餐后２ｈ血糖、血脂四项、高血脂史、饮酒史及吸烟史患者占比比较差异无统计学意义(均Ｐ>０.０５)。与Ｔ２ＤＭ组患者相比,发生ＤＲ的Ｔ２ＤＭ患者Ｔ２ＤＭ病程较长,糖化血红蛋白及空腹血糖升高,高血压史占比增多(均Ｐ<０.０５),见表２。

表１三组参与者血清ＣＯＸ－２和ＲＡＧＥ水平比较

２.３Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的影响因素分析

以Ｔ２ＤＭ患者是否发生ＤＲ为因变量(否＝０,是＝１),以患者Ｔ２ＤＭ病程(实测值)、糖化血红蛋白(实测值)、空腹血糖(实测值)、高血压史(无＝０,有＝１)、血清ＣＯＸ－２及ＲＡＧＥ水平(实测值)为自变量,结果显示,Ｔ２ＤＭ患者的病程延长、有高血压史、糖化血红蛋白以及血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平升高均为Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的危险因素(均Ｐ<０.０５),见表３。

２.４血清ＣＯＸ－２和ＲＡＧＥ对Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的诊断价值分析

血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ诊断Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的ＡＵＣ分别为０.８２８、０.８１９。二者联合诊断时的ＡＵＣ为０.９０７,明显优于血清ＣＯＸ－２及ＲＡＧＥ的单独检测(Ｚ二者联合－ＣＯＸ－２＝３.２２０,Ｐ＝０.００１;Ｚ二者联合－ＲＡＧＥ＝２.７３４,Ｐ＝０.００６),其联合诊断效能更高,见表４,图１。

图１血清ＣＯＸ－２和ＲＡＧＥ诊断Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的ＲＯＣ曲线。

表２Ｔ２ＤＭ组与ＤＲ组患者一般资料比较

表３Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析影响Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的因素

表４血清ＣＯＸ－２和ＲＡＧＥ诊断Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的价值分析

３、讨论

Ｔ２ＤＭ患者因长期糖脂代谢异常,机体始终处于高糖、慢性炎症、氧化应激的状态,导致视网膜结构及功能、黄斑区血流状态等出现病变,引起ＤＲ的发生[１１]。研究报道,在我国的糖尿病患者中,ＤＲ的发生率约２２.４％,且呈逐年上升的趋势[１２]。大部分ＤＲ患者在发病早期因症状轻微且无明显的不适感,极易被忽略,但随着ＤＲ病情的逐渐进展,患者可能会出现视网膜渗出、剥落,甚至是失明[１３]。本研究发现ＤＲ患者血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平均高于Ｔ２ＤＭ患者与健康人群,推测血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平参与患者病情进展,进一步分析血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平对于Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的预测价值,以期为该病症临床治疗提供参考。

ＣＯＸ－２是一种能够参与前列腺素合成的关键酶,其在机体状态稳定的情况下含量极低,但当遭遇缺氧、氧化应激等刺激时,会迅速大量合成,介导细胞的增殖以及炎症反应的发生,加剧炎症损伤[１４]。研究证实,ＣＯＸ－２可靶向作用于ＮＦ－κＢ,造成患者体内ＮＦ－κＢ水平的异常升高,加重病灶部位的炎症反应,其可作为评估机体炎症状态的重要指标[１５]。张庆龙等[１６]通过动物实验发现,糖尿病模型大鼠视网膜组织中ＣＯＸ－２ｍＲＮＡ相对表达量显著升高,视网膜神经节细胞结构呈现出紊乱的形态;通过干预ＣＯＸ－２信号通路后,模型大鼠视网膜组织结构的病理性改变出现了明显的缓解。研究报道,抑制ＣＯＸ－２的表达可显著抑制其主要下游代谢产物前列腺素Ｅ２的表达,从而抑制机体高水平血糖状态下诱发的视网膜毛细血管变性以及血管渗透性增强[１７]。本研究中,ＤＲ患者血清ＣＯＸ－２水平显著高于Ｔ２ＤＭ患者与健康人群,多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果显示,血清ＣＯＸ－２水平升高是Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的影响因素,推测血清ＣＯＸ－２与Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ具有一定关系。

ＲＡＧＥ是一种跨膜蛋白,可以通过与多种配体结合,激活相关信号转导,调节一系列生理病理过程,与ＤＲ发生及增殖性进展高度相关的因子[１８]。研究报道,ＲＡＧＥ与其配体ＡＧＥｓ结合后,可激活ＰＩ３Ｋ/ＡＫＴ信号通路,明显延长血管内皮细胞存活的时间,与血管内皮生长因子相互作用,共同促进视网膜内皮细胞的增殖和迁移,影响视网膜内新生血管的生成[１９]。另有研究发现,ＡＧＥｓ与ＲＡＧＥ结合后可通过ＲＯＣＫ途径诱导ｍｏｅｓｉｎ蛋白发生磷酸化,促进血管内皮细胞发生收缩,破坏血管内皮屏障,增加血管内皮通透性,诱导小鼠视网膜和主动脉环未成熟血管的生成[２０]。高迁移率族蛋白Ｂ１(ＨＭＧＢ１)同样是一种能够与ＲＡＧＥ结合的常见配体,研究表明ＨＭＧＢ１－ＲＡＧＥ可激活其下游ＮＦ－κＢ,诱导炎性因子以及黏附因子等的释放,导致视网膜出现炎症损伤,加速ＤＲ患者病情进展[２１]。与上述研究报道相似,本研究中,ＤＲ患者血清ＲＡＧＥ水平异常升高,且Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析结果提示了ＲＡＧＥ水平升高是Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的重要影响因素,推测ＲＡＧＥ可能通过与多种配体的特异性结合,激活一系列相关信号转导,介导ＤＲ的发生及病理性进展。

Ｔ２ＤＭ病程的延长提示患者视网膜血管长期处于高糖、高脂的环境中,可能会诱发一氧化氮合酶及炎性因子的过度释放,造成血管内皮细胞出现损伤,引发ＤＲ发生及病理性进展[２２]。糖化血红蛋白是Ｔ２ＤＭ患者近期血糖控制情况的综合体现,其水平升高提示患者血糖维持在较高水平,多元醇代谢加快,机体氧化应激反应增强,加重视网膜血管内皮细胞的损伤,造成视网膜出现缺血、缺氧等不良反应[２３]。血压的异常升高会增加Ｔ２ＤＭ患者视网膜微血管的灌注,改变血管内皮压力,促进血管内皮生长因子的释放,影响视网膜新生血管的生成及其他血管并发症的发生[２４]。与上述研究报道一致,本研究多因素Ｌｏｇｉｓｔｉｃ结果显示,Ｔ２ＤＭ患者的病程延长、糖化血红蛋白值升高以及高血压史同样是其并发ＤＲ的危险因素。ＲＯＣ曲线进一步分析显示,血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ诊断Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的ＡＵＣ分别为０.８２８、０.８１９,二者联合检测的ＡＵＣ为０.９０７,特异性为９２.００％,均优于二者单独检测,说明二者联合检测具有更高的诊断价值,当Ｔ２ＤＭ患者血清ＣＯＸ－２水平高于１２９.９８ｎｇ/ｍＬ或ＲＡＧＥ水平高于３.７０ｎｇ/ｍＬ时,出现发生ＤＲ的风险较高,主治医师应结合患者病程、糖化血红蛋白值水平以及高血压史等危险影响因素,及时调整治疗方案,控制血糖及血压稳定,降低Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的风险,可作为医师评估Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的辅助手段。

综上所述,ＤＲ患者血清ＣＯＸ－２、ＲＡＧＥ水平均明显升高,均为Ｔ２ＤＭ患者发生ＤＲ的影响因素,二者联合具有更高的诊断价值。但本研究受纳、排标准、资金等诸多因素限制,致入组样本量有限,且为单中心研究,数据具有一定局限性,后续将扩大样本量及地域,进行大样本、多中心探究。

参考文献:

[2]胡艳华,张茉莉,魏文斌,等.复方樟柳碱联合激光光凝对糖尿病视网膜病变的疗效及血液流变学观察.国际眼科杂志, 2025,25(1):148-151.

[3]李筱荣,黎晓新,许迅.糖尿病视网膜病变社区筛查专家共识.中华眼底病杂志, 2024,40(2):98-104.

基金资助:齐齐哈尔市科技计划创新激励项目(No.CSFGG-2023003)~~;

文章来源:朱春明,鲍延丽.血清COX-2和RAGE水平对糖尿病视网膜病变的诊断价值[J].国际眼科杂志,2025,25(06):1009-1013.