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血清DHEA和Epo及VASH-1水平与2型糖尿病患者视网膜病变的关系

2025-07-03 48 上传者：管理员

摘要：目的:探究血清脱氢表雄酮(DHEA),促红细胞生成素(Epo),血管生成抑制蛋白1(VASH-1)水平与2型糖尿病(T2DM)患者糖尿病视网膜病变(DR)的关系｡方法:选取2021年4月至2024年3月于本院治疗的T2DM患者185例185眼,根据是否发生视网膜病变分为T2DM组102例102眼和DR组83例83眼,并将DR患者根据其病变严重程度分期分为非增殖期DR组(NPDR,47例47眼)和增殖期DR组(PDR,36例36眼)｡使用全自动生化分析仪检测血清生化指标,使用ELISA法检测血清DHEA､Epo和VASH-1水平,使用Pearson相关性分析血清DHEA､Epo和VASH-1水平与DR病情程度的相关性,使用Logistic回归分析影响DR发生的因素,使用ROC曲线分析血清DHEA､Epo和VASH-1水平对T2DM合并DR以及PDR的诊断价值｡结果:与T2DM组相比,DR组的DM病程､空腹血糖､尿酸､肌酐和Epo显著升高,DHEA和VASH-1水平显著降低(均P<0.05);与NPDR组相比,PDR组血清DHEA和VASH-1水平显著降低,Epo水平显著升高(均P<0.05);血清DHEA和VASH-1水平与DR病情程度呈负相关,Epo水平与DR病情程度呈正相关(均P<0.05);DHEA和VASH-1是DR发生的保护因素,Epo是DR发生的危险因素(均P<0.05);血清DHEA､Epo､VASH-1水平单独及联合诊断T2DM合并DR的AUC分别为0.804､0.797､0.805和0.903,联合诊断价值高于单独诊断(均P<0.05);血清DHEA､Epo和VASH-1水平单独及联合诊断PDR的AUC分别为0.852､0.850､0.841和0.946,联合诊断的价值明显高于单独诊断(均P<0.05)｡结论:DR患者血清DHEA和VASH-1水平相较于T2DM患者明显降低,Epo水平明显升高,且三者水平与DR患者病情程度密切相关,联合检测对T2DM合并DR或PDR的诊断价值更高｡

关键词：
2型糖尿病
促红细胞生成素(Epo)
脱氢表雄酮(DHEA)
血管生成抑制蛋白1(VASH-1)
视网膜病变
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糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种以高血糖为特征的慢性疾病,超过90%的DM是2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM),糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)是T2DM最常见的微血管并发症之一,可导致视力丧失和失明,严重影响患者的生活质量[1-2]｡由于医疗资源的限制,眼底检查率较低,延误了DR的诊断和治疗｡因此,寻找可以广泛应用于DR筛查和诊断的生物标志物对于改善DR患者视力,降低失明发生率非常重要[3]｡脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)是一种主要由肾上腺皮质､性腺和大脑分泌的内源性类固醇激素,具有神经保护､拮抗氧化剂和糖皮质激素､免疫调节和抗癌等作用[4]｡在DM及其并发症中,微血管和大血管并发症的致病途径包括活性氧的产生､氧化应激和慢性低度炎症等,DHEA可以通过改善内皮细胞功能､抑制炎症和逆转血管重塑等过程参与DR的发生发展[5]｡促红细胞生成素(erythropoietin,Epo)是一种由肾脏产生的造血生长因子,促进红细胞的生成,其在缺血性心脏病､视网膜新生血管以及肿瘤血管生成等过程中发挥作用[6]｡He等[7]研究发现,Epo在DR中表达上调,其与增殖期DR(PDR)患者术后视力预后呈正相关,具有作为PDR预后生物标志物和治疗靶点的潜力｡血管生成抑制蛋白1(vasohibin-1,VASH-1)是一种对内皮细胞血管生成具有负调控作用的蛋白质,通过靶向多种因子抑制血管生成,阻断血管生成因子的合成和释放[8]｡已有研究证实,T2DM患者VASH-1水平与其发生视网膜病变的风险呈正相关[9]｡虽然DHEA､Epo和VASH-1均与DR的发展存在一定联系,但DHEA､Epo和VASH-1联合对DR的诊断效能尚不明确｡因此本研究将旨在探讨DHEA､Epo和VASH-1在DR及其病情程度中的诊断价值,以期为DR的早期诊断､预防和治疗提供新的思路和方法｡

1、对象和方法

1.1对象

选取2021年4月至2024年3月于本院治疗的T2DM患者185例185眼,根据是否发生视网膜病变[10]分为T2DM组102例102眼和DR组83例83眼,并将DR患者根据其病变严重程度分期[10]分为非增殖期DR组(NPDR组,47例47眼)和PDR组(36例36眼)｡纳入标准:(1)T2DM符合《2型糖尿病中医防治指南》[11]诊断标准;(2)临床资料齐全｡排除标准:(1)1型糖尿病者;(2)其它DM并发症者;(3)其它眼部疾病者;(4)免疫系统疾病或急慢性感染者;(5)肝､肾严重功能障碍者;(6)合并严重心脑血管､神经系统､血液系统疾病者;(7)除T2DM外的其他内分泌系统疾病;(8)认知或精神异常者｡本研究经伦理委员会批准后进行(批准号:JRY-2021-0301),所有参与者知情并签署知情同意书｡

1.2方法

采集所有参与者的空腹静脉血5mL,于TGL-16离心机中离心(3000r/min,20min)后,于4℃静止30min,分离上层血清,保存于-80℃待测｡收集所有参与者的临床资料,使用URIT-8401全自动生化分析仪对总胆固醇(TC)､甘油三酯(TG)､高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)､低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)､空腹血糖､糖化血红蛋白､肌酐和尿酸等指标进行检测,使用ELISA法检测血清DHEA､Epo和VASH-1水平｡实验操作如下:于酶标板上添加样品稀释液以及血清样品,混匀后加入酶标试剂,37℃温育60min,弃去液体,洗涤液重复洗涤5次,加入显色剂混匀后,37℃避光显色15min,终止反应,于InfiniteF50多功能酶标仪中测量吸光度｡统计学分析:使用软件SPSS25.0对数据进行统计学分析｡计量资料经Shapiro-Wilk检验确认符合正态分布的以均值±标准差表示,组间比较使用独立t检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡使用Pearson相关性分析血清DHEA､Epo和VASH-1水平与DR病情程度的相关性｡使用Logistic回归分析影响DR发生的因素｡使用ROC曲线分析血清DHEA､Epo和VASH-1水平对T2DM合并DR以及PDR的诊断价值,采用Delong检验比较ROC曲线下面积｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1DR组与T2DM组一般资料以及血清DHEA和Epo及VASH-1水平的比较

DR组的性别､年龄､BMI､高血压､吸烟史､饮酒史､TC､TG､HDL-C､LDL-C和糖化血红蛋白与T2DM组相比,差异无统计学意义(均P>0.05),DR组的DM病程､空腹血糖､尿酸､肌酐和Epo显著高于T2DM组,DHEA和VASH-1水平显著低于T2DM组(均P<0.05),见表1｡

2.2NPDR组与PDR组血清DHEA和Epo及VASH-1水平的比较

NPDR组与PDR组性别､年龄比较差异无统计学意义(均P>0.05)｡NPDR组血清DHEA和VASH-1水平显著高于PDR组,Epo水平显著低于PDR组(均P<0.05),见表2｡

2.3血清DHEA和Epo及VASH-1水平与DR患者病情严重程度的相关性分析

血清DHEA和VASH-1水平与DR患者病情严重程度呈负相关(r=-0.438､-0.519,均P<0.001),Epo水平与DR患者病情严重程度呈正相关(r=0.476,P<0.001)｡2.4Logistic回归分析影响DR发生的因素清除性别､年龄､BMI等混杂因素后,以DM病程､空腹血糖､尿酸､肌酐､DHEA､Epo和VASH-1为自变量,以T2DM患者是否发生DR(否=0,是=1)为因变量进行Logistic回归分析,得出DHEA和VASH-1水平升高是影响DR发生的保护因素,Epo水平升高是影响DR发生的危险因素(均P<0.05),见表3｡

2.5ROC曲线分析血清DHEA和Epo及VASH-1水平对T2DM合并DR的诊断价值

血清DHEA､Epo和VASH-1水平诊断T2DM合并DR的AUC分别为0.804(95%CI:0.741-0.867)､0.797(95%CI:0.735-0.860)和0.805(95%CI:0.743-0.867),截断值分别为187.84pg/mL､13.11mIU/mL和415.62ng/L,三者联合诊断的AUC为0.903(95%CI:0.861-0.945),明显高于三者单独诊断(Z三者联合-DHEA=2.549,P=0.011;Z三者联合-Epo=2.730,P=0.006;Z三者联合-VASH-1=2.524,P=0.012),见表4,图1｡

2.6ROC曲线分析血清DHEA和Epo及VASH-1水平对PDR的诊断价值

血清DHEA､Epo和VASH-1水平诊断PDR的AUC分别为0.852(95%CI:0.772-0.931)､0.850(95%CI:0.771-0.929)和0.841(95%CI:0.757-0.925),截断值为159.05pg/mL､14.61mIU/mL和350.13ng/L,三者联合诊断的AUC为0.946(95%CI:0.904-0.989),联合诊断价值明显高于单独诊断(Z三者联合-DHEA=2.020,P=0.043;Z三者联合-Epo=2.103,P=0.035;Z三者联合-VASH-1=2.174,P=0.030),见表5,图2｡

表1DR组与T2DM组一般资料以及血清DHEA和Epo及VASH-1水平的比较

表2NPDR组与PDR组血清DHEA和Epo及VASH-1水平的比较

表3Logistic回归分析影响DR发生的因素

表4ROC曲线分析血清DHEA和Epo及VASH-1水平对T2DM合并DR的诊断价值

表5ROC曲线分析血清DHEA和Epo及VASH-1水平对PDR的诊断价值

图1ROC曲线分析血清DHEA和Epo及VASH-1水平对T2DM合并DR的诊断价值｡

图2ROC曲线分析血清DHEA和Epo及VASH-1水平对PDR的诊断价值｡

3、讨论

T2DM是常见的代谢性疾病之一,其主要特征是代谢紊乱,如高血糖､高脂血症和胰岛素抵抗等｡T2DM可导致各种严重并发症,如DR､冠状动脉疾病､下肢动脉疾病和DM肾病等[12]｡DR可分为NPDR和PDR,DR从轻度异常(以血管高渗透性为特征)发展到中度和重度NPDR(以进行性视网膜毛细血管渗漏或丧失导致视网膜缺血为特征),再发展到PDR(以视网膜上新血管的形成为特征)[13]｡目前,传统的眼底筛查方式,如直接或间接眼底镜､裂隙灯附加前置镜等操作简便､快速,易配合,但易受医师的主观判断影响,而光学相干断层扫描散及荧光素眼底血管造影操作复杂,费用较高[14]｡因此,寻找潜在的血清生物标志物来预测DR的发生和发展,对于更好地预防和控制DR具有重要意义｡

DHEA对年龄相关的疾病具有预防和治疗作用,包括癌症､动脉粥样硬化､DM､肥胖以及改善过量糖皮质激素暴露的有害影响[15]｡DHEA在绝经后女性的动脉粥样硬化中发挥作用,通过调节血管内皮的氧化应激和炎症反应抑制内皮细胞凋亡,以及抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移发挥作用[16]｡Zhang等[5]发现T2DM患者血清DHEA低水平与DR显著相关,其在DR的发病机制中具有潜在作用｡本研究中,DR患者的DHEA水平显著低于T2DM患者,且DHEA水平与DR病情严重程度呈负相关,与上述研究结果相似,提示了DHEA参与DR的发病过程｡其原因可能是因为DHEA在DR发生过程中,通过减轻氧化应激,抑制炎症因子的表达以及新生血管的形成减轻视网膜的损伤,从而延缓DR的发展｡DR患者DHEA表达水平的降低,可能导致对视网膜组织的保护作用减弱,加剧了DR的发展[5]｡

Epo是主要的促红细胞生成因子,重组Epo治疗已被证明可以用于刺激神经发生和提高认知,并能激活抗凋亡､抗氧化和抗炎等信号通路,但在使用高剂量Epo的情况下,可能会引起与红细胞积压和血液黏度增加相关的血栓栓塞并发症[17]｡Muhammad等[18]的研究显示,T2DM患者血清Epo水平明显高于对照组,PDR组血清Epo水平显著高于NPDR组,且T2DM患者血清Epo水平随疾病严重程度线性升高｡本研究中DR组患者的Epo水平显著高于T2DM患者,PDR组血清Epo水平显著高于NPDR组,且Epo水平与DR患者病情程度呈正相关,与上述研究结果类似｡这表明Epo参与了DR的病情进展,DR患者中Epo水平的升高｡其原因可能是在DR中,长期高血糖对视网膜血管的损伤会导致视网膜缺氧,缺氧诱导因子会上调大量缺氧基因,包括血管内皮生长因子(VEGF)和Epo,Epo具有与VEGF相当的血管生成潜力;因此,Epo通过促进红细胞以及新血管的生成加剧视网膜组织的损伤,进而促进DR的发展进程[19]｡

VASH-1是一种血管生成抑制因子,属于血管生成素相关蛋白家族成员｡VASH-1在多种生理和病理过程中发挥重要作用,包括血管生成､炎症反应和细胞迁移等[20]｡它主要通过抑制内皮细胞的增殖､迁移和管腔形成等方式,负向调节血管生成过程｡年龄相关性黄斑变性的脉络膜新生血管模型小鼠,在缺氧条件下,VASH-1的表达被抑制,进而触发内皮细胞的迁移和血管生成以及炎症因子的分泌｡在降低VASS1表达时,对血管生成的抑制作用极小[21]｡在高糖损伤的视网膜神经节细胞中,经过山奈酚治疗的细胞VASH-1表达水平明显上调,其视网膜神经节细胞活力明显高于高糖环境的细胞活力,VASH-1的siRNA干扰VASH-1的表达降低后,显著逆转了山奈酚对高糖损伤视网膜神经节细胞存活率､半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活性和ROS水平的良性影响,结果表明VASH-1参与保护视网膜神经节细胞免受高糖的损伤[22]｡本研究显示,DR组患者相比T2DM组患者的VASH-1水平显著下降,PDR组相比NPDR组血清VASH-1水平显著下降,且其水平与DR患者病情程度呈负相关,Logistic分析显示,VASH-1是DR发生的保护因素,与既往研究结果相似｡由以上推测,VASH-1在DR的发展过程中,可能通过抑制新生血管的形成和氧化应激等过程,保护视网膜细胞,抑制DR的进展;由于DR患者VASH-1水平的下降,导致新生血管形成增加和氧化应激加剧,导致DR向PDR的发展[20-22]｡

本研究显示,DR组患者的DM病程､空腹血糖､肌酐和尿酸明显高于T2DM组,表明本研究具有一定的可信性,与苏倍倍等[23]研究一致｡本研究还分析了血清DHEA､Epo和VASH-1水平对T2DM合并DR以及PDR的诊断价值,结果显示,三者联合对T2DM合并DR以及PDR的诊断效果更好｡血清DHEA､Epo和VASH-1水平诊断T2DM合并DR的最佳截断值为187.84pg/mL､13.11mIU/mL和415.62ng/L,提示了当DHEA水平低于187.84pg/mL,Epo水平高于13.11mIU/mL和VASH-1水平低于415.62ng/L时,T2DM合并DR发生的风险提高;血清DHEA､Epo和VASH-1水平诊断PDR的最佳截断值为159.05pg/mL､14.61mIU/mL和350.13ng/L,提示了当DHEA水平低于159.05pg/mL,Epo水平高于14.61mIU/mL和VASH-1水平低于350.13ng/L时,PDR发生的风险提高｡

综上,DR患者对比T2DM患者血清DHEA和VASH-1水平明显降低,Epo水平明显升高,且三者水平与DR患者病情程度密切相关,随着DR病情程度加重,DHEA和VASH-1水平逐渐降低,Epo水平逐渐升高,联合三者检测对T2DM合并DR以及PDR均有一定的诊断价值｡但本研究所使用样本量较小,且未进行多中心验证,可能使结果具有一定局限性｡后续将使用大样本量对其进行验证,以便后期对DHEA､Epo和VASH-1在DR中的具体作用及其调控机制进行深入研究｡

参考文献:

[10]中华医学会眼科学分会眼底病学组,中国医师协会眼科医师分会眼底病学组.我国糖尿病视膜病变临床诊疗指南(2022年).中华眼底病杂志,2023,39(2):99-124.

[11]中国医师协会中西结合医师分会内分泌与代谢病专业委员会,北京中西结合学会内分泌专业委员会.2型糖尿病中医防治指南.环球中医药,2024,17(5):973-982.

[14]中华医学会糖尿病学分会视网膜病变学组.糖尿病视网膜病变防治专家共识.中华糖尿病杂志,2018,10(4):241-247.

文章来源:贾小凡,关风云,蒋向丽,等.血清DHEA和Epo及VASH-1水平与2型糖尿病患者视网膜病变的关系[J].国际眼科杂志,2025,25(07):1186-1190.