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他汀在75岁及以上老年人心血管病一级预防中疗效和安全性的Meta分析

2021-12-20 78 上传者：管理员

摘要：目的:系统评价他汀类药物在75岁及以上老年人心血管疾病一级预防中的有效性和安全性。方法:计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普、万方数据库发表的有关他汀作为75岁及以上老年人心血管病一级预防的随机对照研究或队列研究,检索时间均为建库至2020年12月。使用Stata 15.1软件进行荟萃分析。结果:纳入8项队列研究共394 140例受试者。Meta分析结果显示,在≥2年的随访中,与不使用他汀相比,75岁及以上老年人使用他汀作为心血管病一级预防可能显著降低全因死亡风险(HR=0.81,95%CI:0.71～0.92,P=0.002)、主要血管事件风险(HR=0.84,95%CI:0.75～0.94,P=0.002)和冠心病风险(HR=0.87,95%CI:0.79～0.96,P=0.005),两组缺血性脑卒中风险(HR=0.91,95%CI:0.82～1.01,P=0.081)差异无统计学意义。对于安全性,使用他汀作为心血管病一级预防对75岁及以上老年人糖尿病(HR=0.95,95%CI:0.86～1.05,P=0.329)、肝脏损伤(HR=0.81,95%CI:0.63～1.05,P=0.113)、肌肉损害(HR=0.80,95%CI:0.55～1.17,P=0.25)和肿瘤(HR=0.98,95%CI:0.91～1.05,P=0.603)发生风险的影响未见显著差异。结论:使用他汀进行心血管病一级预防可能显著降低75岁及以上老年人的全因死亡、主要血管事件和冠心病风险,且不增加不良反应的发生,但能否降低缺血性脑卒中风险还需进一步研究。

关键词：
Meta分析
一级预防
他汀
心血管疾病
老年人
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人均寿命提高、人口老龄化会导致未来10年罹患心血管疾病的人数持续上升[1,2]。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)作为严重危害人类健康的的疾病之一，发病风险随着年龄的增长而增加，因此，对老年人进行ASCVD的预防和管理显得尤为重要[3]。他汀类药物，即3羟基3甲基戊二酰胺辅酶A(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶抑制剂，早已成为ASCVD预防和治疗的一线用药。他汀类药物在ASCVD二级预防以及75岁以下人群一级预防的循证依据已经比较充分[4,5,6],但75岁及以上老年人往往因不符合纳入标准而被临床试验排除在外，因此，有关这部分老年人使用他汀进行一级预防的临床研究数据十分有限[7,8,9]。对于75岁及以上老年人是否应该积极使用他汀进行心血管病一级预防，目前国内外各大指南的指导建议并不完全一致[10,11,12,13,14]。本研究对能提取完整数据资料的临床试验结果进行Meta分析，系统评价75岁及以上老年人使用他汀进行心血管病一级预防的疗效和安全性，以期为临床决策提供参考。

1、资料与方法

1.1文献检索

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普和万方数据库，检索时限均为建库至2020年12月22日。中文检索词包括：老年人、75岁及以上、他汀、心血管疾病、一级预防。英文检索词包括：statin, HMG-CoA reductase inhibitor, aged, the elderly, 75 years and older, cardiovascular disease, primary prevention。

1.2文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：有关他汀作为心血管病一级预防的随机对照研究(RCT)、前瞻性或回顾性队列研究；②研究对象：临床未诊断ASCVD,年龄≥75岁，种族和性别不限；③干预措施或暴露因素：治疗组口服他汀类药物，除西立伐他汀外，不限制他汀类型和剂量，对照组为空白对照或安慰剂对照；④疗效指标包括全因死亡、主要血管事件(心肌梗死、卒中、心肌血运重建的复合终点)、冠心病、缺血性脑卒中，安全性指标包括肝脏损伤、肌肉损害、新发糖尿病、肿瘤；⑤随访时间≥2年。

排除标准：①样本量≤50;②肝病患者或转氨酶升高≥3倍、肌炎或肌病、家族性高胆固醇血症、射血分数下降的心力衰竭、血液透析或器官移植术后患者；③同时使用其他降脂药物；④结局指标数据无法提取；⑤动物实验、综述或病例报告；⑥重复发表的文献。

1.3文献筛选及数据提取

由2名研究者独立阅读标题和摘要，根据纳入和排除标准对文献进行筛选并提取数据资料。如有分歧则由第3位研究者协助解决。资料提取内容包括：第1作者姓名，发表年份，国家，年龄，试验组和对照组例数，随访时间，结局指标等。

1.4文献质量评价

由于纳入的研究均为队列研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale, NOS)进行质量评价，该量表包括3个方面的评价：研究人群选择、组间可比性和结局测量。总分为9分，≥6分可认为是高质量研究。

1.5统计学处理

采用Stata 15.1软件进行Meta分析。本研究结局为全因死亡风险等，采用混杂因素调整后的风险比(hazard ratio, HR)进行数据合并，并以95%置信区间(95%CI)表示，P<0.05为差异有统计学意义。采用Q检验判断研究间的异质性，当P>0.10、I2<50%时选用固定效应模型，否则选用随机效应模型进行Meta分析。尽可能进行亚组分析探索异质性来源。使用敏感性分析评价Meta分析结果的稳健性。采用Egger检验进行发表偏倚风险分析。

2、结果

2.1文献概况

初筛共获得2337篇相关文献，经过逐层筛选后，最终纳入8项回顾性队列研究[15,16,17,18,19,20,21,22],其中7项研究为高质量研究。累计样本量394 140例，其中他汀组72 639例，对照组321 501例。文献筛选流程见图1。纳入文献的基本信息和质量评价结果见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1全因死亡

8项研究均报道了全因死亡风险，纳入研究间存在较大异质性(I2=95.2%,P<0.10),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能显著降低75岁及以上老年人的全因死亡风险(HR=0.81,95%CI:0.71～0.92,P=0.002)。见图2。

图1文献筛选流程及结果

表1纳入研究的基本特征及质量评价

图2两组全因死亡风险比较

2.2.2主要血管事件

7项研究报道了主要血管事件风险，各研究间异质性较大(I2=69.3%,P<0.10),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能显著降低75岁及以上老年人发生主要血管事件的风险(HR=0.84,95%CI:0.75～0.94,P=0.002)。见图3。

图3两组主要血管事件风险比较

2.2.3冠心病

2项研究报道了冠心病风险，各研究间异质性较小(I2=0,P>0.10),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能显著降低75岁及以上老年人的冠心病风险(HR=0.87,95%CI:0.79～0.96,P=0.005)。见图4。

图4两组冠心病风险比较

2.2.4缺血性脑卒中

4项研究报道了缺血性脑卒中风险，各研究间异质性较大(I2=64.8%,P<0.10),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能对75岁及以上老年人缺血性脑卒中的风险没有显著影响(HR=0.91,95%CI:0.82～1.01,P=0.081)。见图5。

图5两组缺血性脑卒中风险比较

2.2.5糖尿病

4项研究报道了糖尿病风险，各研究间异质性较小(I2=30.4%,P>0.10),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能对75岁及以上老年人糖尿病的发生风险没有显著影响(HR=0.95,95%CI:0.86～1.05,P=0.329)。见图6。

图6两组糖尿病风险比较

2.2.6肝脏损伤

3项研究报道了肝脏损伤风险，各研究间异质性较小(I2=0,P>0.10),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能对75岁及以上老年人发生肝脏损伤的风险没有显著影响(HR=0.81,95%CI:0.63～1.05,P=0.113)。见图7。

图7两组肝脏损伤风险比较

2.2.7肌肉损害

2项研究报道了肌肉损害风险，研究间异质性较小(I2=26.1%,P>0.10),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能对75岁及以上老年人出现肌肉损害的风险没有显著影响(HR=0.80,95%CI:0.55～1.17,P=0.25)。见图8。

图8两组肌肉损害风险比较

2.2.8肿瘤

3项研究报道了肿瘤风险，各研究间异质性较小(I2=0,P>0.10),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，口服他汀类药物可能不会增加75岁及以上老年人发生肿瘤的风险(HR=0.98,95%CI:0.91～1.05,P=0.603)。见图9。

图9两组肿瘤风险比较

2.3敏感性分析和发表偏倚分析

对于纳入超过2篇文献的Meta分析进行敏感性分析，依次逐个剔除纳入文献，结果显示剔除任何一个文献均不会显著影响HR的合并值及其95%CI,剔除前后结论基本保持一致，Meta分析结果较为可靠。Egger检验显示，除肿瘤外，对于其余结局指标，本研究纳入文献的发表偏倚无统计学意义。见表2。

表2各结局指标发表偏倚的Egger检验

3、讨论

目前，尚缺乏专门针对75岁及以上老年人心血管疾病一级预防的大规模RCT数据，少数涵盖这部分人群的RCT结论也并不完全一致[23,24,25]。Gencer等[26]的Meta分析发现，在年龄75岁及以上老年人群中进行降脂治疗，随访2.2～6.0年后，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)每降低1 mmol/L,主要血管事件风险降低26%,与75岁以下人群的风险降低之间没有统计学差异(P=0.37),但该研究中关于心血管一级预防的数据有限，并且在75岁以上人群中缺少关于安全性的结局指标。本研究通过对8项回顾性队列研究进行Meta分析，评估了75岁及以上老年人使用他汀类药物进行心血管疾病一级预防的疗效和安全性。Meta分析结果显示，在≥2年的随访中，与不使用他汀相比，75岁及以上老年人使用他汀作为心血管疾病一级预防可能分别使全因死亡风险下降19%、主要血管事件发生风险下降16%、冠心病发生风险下降13%(均P<0.05)。但在观察时间段内，对于老年人缺血性脑卒中风险来说，虽然有降低的趋势，但没有达到研究设定的统计学意义标准。进一步对Meta分析的结果进行敏感性分析，发现结局指标均无明显改变，表示结果较稳健。尽管纳入人群不完全一致，笔者的结论与一项纳入了JUPITER试验和HOPE-3试验数据的Meta分析[27]结论类似，该研究发现70岁及以上老年亚组使用瑞舒伐他汀作为心血管疾病一级预防可以使动脉粥样硬化性心血管事件风险下降26%(P<0.05)。一项队列研究[28]也显示，70岁以上老年人ASCVD的绝对风险增加在所有年龄段中最为显著，但当给予中等强度的他汀治疗后，这部分人群5年内预防1例ASCVD事件需要治疗的人数(number needed to treat, NNT)最少。而对于正在使用他汀进行心血管疾病预防的人群，也不建议仅仅因为年龄因素而自行停药[29]。

他汀的不良反应主要包括肝脏及肌肉损伤、2型糖尿病、肿瘤等[30]。但有关他汀在75岁以上老年人群心血管一级预防的不良反应研究十分有限[6]。本Meta分析发现，在这部分人群中使用他汀类药物可能不会增加上述不良反应的发生风险，这说明他汀对于75岁及以上老年人来说也是比较安全的。在所有可能出现的不良反应中，他汀相关肌肉症状是最容易导致患者依从性降低甚至停药的因素，但本研究和Zhou等[31]的研究均未发现肌肉相关风险升高的情况。另外，对于颇受争议的肿瘤风险，本研究结论与国外研究相似，即他汀不会增加75岁以上老年人的肿瘤发生风险[32]。尽管如此，由于老年人的个体差异较大，更可能合并多种疾病或伴随虚弱状态，用药期间应该密切监测可能出现的不良反应，保证用药安全。

临床医生可能因为75岁及以上老年人的预期寿命相对有限而影响积极启动他汀治疗这一临床决策。研究显示，他汀用于一级预防时，预计在2～5年带来获益[17]。本研究纳入研究的随访时间从2年到9.7年不等。何旭瑜等[15]随访了2年，观察到他汀可以使主要血管事件的发生率下降15%(P<0.05)。而在中位随访时间>5年的研究中，他汀类药物的使用也并未增加糖尿病、肝脏损伤、肌肉损害以及肿瘤的发生风险[16,18,19]。因此，随着人口老龄化以及人均预期寿命的延长，合理使用他汀类药物预防可能出现的ASCVD事件对于减轻心血管疾病的负担是十分重要的[3]。

从目前来看，尽管关于他汀在75岁及以上老年人心血管一级预防的随机试验证据有限，但目前正在进行的2个大型RCT(NCT02099123、NCT04262206),将分别评估40 mg/d阿托伐他汀在年龄≥70岁、年龄≥75岁老年人一级预防中的风险和获益，将会为他汀在老年人群中的应用提供更强有力的证据，而本研究结果也有待这些RCT的进一步验证。

本研究存在一定的局限性：①对于肿瘤这个结局指标，纳入文献存在一定的发表偏倚，需要更多的临床研究进一步验证；②研究者大多严格控制了年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟史、血脂等可能的混杂因素，但笔者无法确定Bezin等[20]研究对血脂等个别因素的控制情况，可能对异质性造成影响，然而剔除该研究后各结局指标的HR合并值及其可信区间并未发生显著变化；③各研究之间他汀的类型、剂量不尽相同，这也可能增加研究间的异质性。

近年来，国外指南开始提出增强危险因素的概念，但LDL-C仍然被认为是ASCVD最重要的危险因素，他汀等降脂药物在ASCVD预防中占有重要地位[33]。本研究结果提示，即使是在75岁及以上老年人群中使用他汀类药物，依然可能使患者的全因死亡风险、主要血管事件和冠心病发生风险显著降低；他汀类药物的使用可能不会明显增加患者发生肝脏或肌肉损害、新发糖尿病以及肿瘤的风险，因此使用相对安全。当然，未来需要更多大规模、前瞻性、随机、对照研究进一步指导他汀类药物在老年人心血管疾病一级预防中的应用。

参考文献：

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[15]何旭瑜,杜明轩,黎励文.他汀类药物对老年人心血管事件一级预防的疗效及安全分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2018,20(7):681-685.

[33]彭道泉,杨阳.血脂管理与ASCVD的回顾与展望[J].临床心血管病杂志.2020,36(9):783-786.

文章来源：周巧玉,严同,汪程,陈健.他汀在75岁及以上老年人心血管病一级预防中疗效和安全性的Meta分析[J].临床心血管病杂志,2021,37(12):1099-1105.