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CART细胞治疗患者住院期间心血管不良事件发生的危险因素分析

2021-12-20 297 上传者：管理员

摘要：目的:探讨CART细胞治疗患者住院期间发生主要不良心血管事件（MACE）的危险因素。方法:回顾性分析2018年9月—2021年4月于徐州医科大学附属医院接受CART细胞治疗的住院患者155例,其中男90例,女65例。根据MACE发生情况分为事件组34例和非事件组121例。分析两组患者基线资料。使用Cox比例风险回归分析患者发生MACE的影响因素。结果:非MACE组和MACE组在基线治疗使用β受体阻滞剂、血红蛋白（HB）、血小板（PLT）、C反应蛋白（CRP）及白细胞介素（IL-6）水平方面均差异具有统计学意义（均P<0.05）,两组在CART细胞治疗后使用类固醇激素、低血压、使用托珠单抗和细胞因子释放综合征（CRS）≥2级方面均差异有统计学意义（均P<0.05）。单因素分析发现基线治疗使用β受体阻滞剂、CART细胞治疗后发生低血压、使用托珠单抗、使用类固醇、CRS≥2级,以及CRP、IL-6、HB、PLT均是MACE发生的影响因素（均P<0.05）。多因素Cox比例风险回归分析CART细胞治疗后发生低血压（HR:3.302,95%CI:1.153～7.971,P<0.05）、CART细胞治疗后CRS≥2级（HR:2.979,95%CI:1.244～7.135,P<0.05）是MACE发生的独立危险因素。χ2检验分析发现,CART细胞治疗后CRS≤1级与CRS≥2级组间MACE发生差异具有统计学意义（13.00%∶64.00%,P<0.05）。Kaplan-Meier生存分析法发现CRS≥2级的患者MACE发生率高于CRS≤1级的患者（P<0.05）。结论:CART细胞治疗后低血压以及CRS≥2级可增加MACE患病风险,在一定程度上可作为CART细胞治疗后患者MACE发生的预测因素。

关键词：
CART细胞
CART细胞治疗效果
主要不良心血管事件
危险因素
恶性血液系统疾病
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近年来，CART细胞(chimeric antigen receptor T-cell, CART)疗法作为一种新型的免疫疗法在恶性血液系统疾病治疗中取得了显著性成效[1,2,3]。CART细胞本质上是通过基因工程技术形成的具有编码CAR基因的一种嵌合抗原受体T细胞，能够有效识别并杀死肿瘤细胞表达的特异性抗原，达到治疗效果[4]。免疫效应细胞相关的神经毒性综合征、细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)以及细胞减少是CART细胞治疗过程中常见的不良反应[5]。然而诸多学者通过试验发现接受CART细胞疗法的患者也出现了心血管并发症。目前国内关于CART治疗后出现主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的影响因素研究甚少。本研究通过对接受CART细胞治疗的住院患者临床资料以及实验室指标进行分析，探寻CART细胞治疗后发生MACE的影响因素，为提高CART细胞治疗效果以及临床治疗心血管疾病提供新思路。

1、对象与方法

1.1对象

回顾性收集2018年9月—2021年4月于徐州医科大学附属医院接受CART细胞治疗的住院患者155例，其中，男90例，女65例，年龄6～73岁，中位年龄55(45,62)岁。患者原发病包括多发性骨髓瘤87例，淋巴瘤45例，白血病23例。根据MACE发生情况，将纳入患者分为事件组34例和非事件组121例。纳入标准：接受CART细胞治疗的所有住院患者。排除标准：既往先天性心脏病、心脏瓣膜病、心肌病患者；既往有恶性心律失常、心肌梗死、主动脉夹层或行PCI患者；肝肾功能不全患者；重症感染患者；自身免疫性疾病患者；临床和实验室资料严重缺如患者。

1.2随访时间

在住院期间，将患者从接受CART细胞治疗当日至MACE发生时间作为随访时间，总结MACE发生情况。

1.3 MACE的定义及诊断

主要参考Hicks、Lefebvre的研究[6,7]和CTCAE5.0(Common Terminology Criteria for Adverse Event,肿瘤学不良事件通用术语5.0版)[8],MACE定义为心力衰竭、新发心律失常、心源性死亡、非致死性急性冠状动脉综合征和非致命性卒中；CART治疗后心血管不良事件的诊断由心内专科医师根据患者症状、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、心肌酶、血清肌钙蛋白水平、心电图和心脏彩超等结果做出诊断。

1.4临床基线资料收集

收集患者的性别、年龄、身高、体重，计算BMI,入院时心率、收缩压、舒张压、合并症(高血压、糖尿病、冠心病、心力衰竭、高脂血症),原发病(多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病),CART细胞治疗前阿司匹林/氯吡格雷、他汀、血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、胰岛素使用情况，CART细胞数量、类型(CD19BCMA、CD19、BCMA),CART细胞治疗后是否出现低血压、CART细胞治疗后是否使用类固醇激素、CART细胞治疗后是否使用托珠单抗、评估CART细胞治疗后CRS发生等级(CRS分级系统的定义：1级：接受退热药、止吐药等支持治疗；2级：需要住院或静脉治疗，有一些器官功能障碍的迹象；3级：需要静脉输液或低剂量血管加压药治疗低血压，需要冷沉淀或血浆输血的凝血病，需要高流量氧疗或无创机械通气的低氧血症；4级：需要大剂量血管加压药等治疗，低氧血症需要有创机械通气)[9](本文CRS等级评估均在CART细胞治疗后、MACE发生之前进行),饮酒(既往或目前)、吸烟(既往或目前)。

1.5实验室资料收集

采集输注CART细胞时或最接近CART细胞治疗前的患者空腹静脉血，化验血常规[白细胞(WBC)、血红蛋白(HB)、血小板(PLT)]、肾功能[血肌酐(SCr)]、炎症指标[C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、血清铁蛋白(SF)]。所有指标均由徐州医科大学附属医院检验科检测得出结果。

1.6统计学处理

使用SPSS 26.0软件进行数据分析，对于计量资料，符合正态分布的数据用x¯±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的数据用M(P25,P75)表示，两组间比较采用非参数检验。对于计数资料，采用例(%)表示，两组间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法。采用Cox比例风险回归分析MACE发生的影响因素。检验水准α=0.05,P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1基线资料比较

在住院期间，34例患者发生MACE,MACE包括心力衰竭13例(38.24%),心律失常11例(32.35%),死亡6例(17.65%),急性冠状动脉综合征3例(8.82%),卒中1例(2.94%);原发病包括多发性骨髓瘤19例，淋巴瘤8例，白血病7例。非MACE组和MACE组在基线治疗使用β受体阻滞剂、HB、PLT、CRP及IL-6水平方面均差异具有统计学意义(均P<0.05),而在合并症、CART细胞数目、CART细胞类型等方面差异无统计学意义。见表1。

2.2 CART治疗后临床资料比较

非MACE组和MACE组在CART细胞治疗后使用类固醇激素、低血压、使用托珠单抗和CRS≥2级方面均差异有统计学意义(均P<0.05)。其中，MACE组患者高级别CRS发生率显著高于非MACE组患者。见表2。

2.3 MACE影响因素分析

单因素分析发现，基线治疗使用β受体阻滞剂、HB、PLT、CRP、IL-6,以及CART细胞治疗后出现低血压、使用类固醇激素、使用托珠单抗、CRS≥2级均是MACE发生的影响因素(P<0.05)。多因素Cox回归分析纳入以上指标，发现CART细胞治疗后出现低血压以及CRS≥2级是MACE发生的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表1临床基线资料比较

表2 CART治疗后临床资料指标比较

表3 MACE患者多因素Cox比例风险回归分析结果

(1)：基线使用β受体阻滞剂；(2):CART细胞治疗后出现低血压；(3):CART细胞治疗后使用类固醇激素；(4):CART细胞治疗后使用托珠单抗；(5):CART细胞治疗后CRS≥2级。

2.4不同级别CRS患者MACE的发生率

将患者分为CRS≤1级(130例)和CRS≥2级(25例)两组，χ2检验发现，CRS≤1级组MACE发生率为13.00%,CRS≥2级组MACE事件发生率为64.00%,两组MACE发生率差异具有统计学意义(P<0.05)。运用Kaplan-Meier法分析发现，不同级别的CRS对于MACE的影响存在显著性差异(P<0.01),其中，CRS≥2级患者MACE累积发生率高于CRS≤1级患者。见图1。

图1 CRS≤1级和CRS≥2级组患者的Kaplan-Meier曲线

3、讨论

目前，血液系统肿瘤在所有肿瘤类型中占比相对较小，但其促进了癌症新型疗法的诞生。CART细胞治疗是一种基于人体T淋巴细胞的基因疗法，对于B细胞恶性肿瘤(如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤)是一种新颖而有效的治疗方式[10,11,12]。随着CART细胞疗法在其他恶性肿瘤治疗中的逐步深入，对于其严重不良反应的管理尤为重要，除了CRS、神经毒性、肿瘤溶解综合征、感染、巨噬细胞活化综合征等不良反应给肿瘤患者的临床预后以及CART细胞疗法的安全性和有效性带来巨大挑战之外，CART细胞疗法产生的心脏毒性也引起了国内外诸多学者的注意力[5,13,14]。但是现阶段关于CART细胞疗法后产生的心血管毒性事件的数据和病例报道甚少。本文对155例接受CART细胞治疗的患者进行回顾性研究，结果表明CART细胞治疗后的患者有发生MACE的风险，主要以心力衰竭居多，CART细胞治疗后发生低血压以及CRS≥2级的发生是MACE发生的独立危险因素。

本研究结果显示，在CART细胞治疗后发生MACE的患者中，发生心力衰竭患者的比例最高，为38.24%,这明显低于Ali等[15]研究显示发生心血管事件的患者86%出现心力衰竭的结果，但比Lefebvre等[7]研究的人群比例要高。以上研究均显示心力衰竭患者在MACE患者中比例最高，心力衰竭可能是CART细胞治疗后常见的心血管并发症。但根据目前关于CART治疗后心脏毒性的研究结果，心血管并发症最常见的是低血压，而且需要使用多巴胺、肾上腺素等维持血压平稳[16,17]。这与本次研究结果相悖，不过，这和本次研究的另一结果即CART后低血压是MACE发生的独立危险因素有类似之处。

本研究中，MACE除了心力衰竭之外，也出现了全因死亡，其中不乏心血管死亡，这和Lefebvre等[7]研究结果大体一致。但Cordeiro等[18]分析表示没有任何心血管并发症能够导致死亡。本研究发现患者CRS≥2级、HB、PLT是MACE发生的影响因素，这与Lefebvre等[7]研究结果基本相符，但其研究认为阿司匹林、他汀、胰岛素使用以及舒张压均是影响因素，而本研究并未有此发现，可能和样本量不足以及病史缺漏有关。Cox比例风险回归分析发现，CART细胞治疗后低血压以及CRS≥2级也是MACE发生的独立危险因素，而Lefebvre等[7]研究显示SCr以及CRS 3级和4级是MACE发生的独立危险因素，结果的差异考虑和患者原发疾病类型、CART细胞输注数目和类型以及观察者记录发生CRS情况时存在误差有关。

另外，本研究Kaplan-Meier生存分析评估较高级别CRS患者的MACE发生率更高，而且无论是既往研究还是本研究都发现CRS级别较高的患者更易发生心血管事件[18,19,20,21]。CART细胞在识别肿瘤细胞表面抗原后被激活，活化的CART细胞会释放大量促炎性细胞因子，如干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-1、IL-2RA、IL-6,诱导CRS发生。IL-6在CRS发病机制中占据重要作用，一方面通过聚集T淋巴细胞并激活T淋巴细胞上调各种趋化因子，引起心肌细胞损伤，甚至出现心肌休克；另一方面激活前列腺素系统引起血管舒张，随后出现低血压、心动过速和毛细血管渗漏，最终导致心、肺、肝、肾等器官功能障碍[23]。另外，由于T淋巴细胞和肌凝素之间存在交叉反应以及CART细胞存在严重的脱靶效应，使得CART细胞可直接造成心脏毒性损伤[24]。

本研究局限性：患者数量、种族、原发病种类不足；对患者的病史采集不足，随访时间较短；医务工作者可能对临床发生的MACE和CRS错误分类；由于接受CART细胞治疗的患者在此之前均已行弗达拉滨和环磷酰胺化疗，但本研究并未纳入不同患者化疗药物剂量，同时在CART细胞治疗后使用的抗生素、激素种类等药物也未纳入，众多局限性导致了本研究结果与既往研究存在一定差异。

本研究发现CART细胞治疗后低血压以及CRS≥2级是MACE发生的独立危险因素，这也许可以作为临床CART细胞治疗产生不良心血管事件的预测因子。目前随着CART细胞在其他实体肿瘤中的深入研究，加之尚未出具关于CART治疗后发生MACE的诊断指南，因此本结果可作为未来研究CART治疗产生的各种器官毒性以及降低相关并发症发病率提供理论参考。

参考文献：

[1]花京剩,张剑,陈苏宁,等,CAR-T细胞技术在复发或难治急性淋巴细胞白血病中的临床应用进展[J].临床血液学杂志,2020,33(1):78-82.

[2]梁爱斌,李萍.CAR-T细胞治疗淋巴瘤的研究进展[J].临床血液学杂志,2020,33(9):599-603.

[3]王祥民,徐开林.多靶点CAR-T细胞治疗在复发难治性多发性骨髓瘤中的应用[J].临床血液学杂志,2020,33(7).446-450.

文章来源：茆诗源,马瑞聪,聂山林,王志荣.CART细胞治疗患者住院期间心血管不良事件发生的危险因素分析[J].临床心血管病杂志,2021,37(12):1106-1111.