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57家医院阿尔茨海默病患者用药情况

2021-01-18 145 上传者：管理员

摘要：目的了解北京、上海、广州（简称北上广）3个城市阿尔茨海默病（AD）患者用药情况，为临床合理用药提供参考。方法收集汇总北上广3个城市57家医院2016—2018年AD患者用药情况，对患者基本资料、处方情况、使用频度、用药方案等进行统计分析。结果在药物选择上，北上广3个城市57家医院AD患者3年间用药处方数排名前10位的药物主要为一线抗AD药物、神经营养类药物、精神症状治疗药物；一线抗AD药物主要有多奈哌齐和美金刚，均占总处方数的30%以上。具体用药方案中，胆碱酯酶抑制剂（ChEI）类药物和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂类药物联用方案的占比年复合增长率增长最快（22.2%），精神症状治疗药物在AD患者中使用广泛，镇静催眠药的选择仍以苯二氮䓬（BZD）类药物为主。结论北上广3个城市57家医院医生在遴选AD患者用药时基本能依据指南规范，首选一线治疗药物，实现多靶点治疗，用药情况基本合理，但在精神症状治疗药物的选择上还存在一些问题，如镇静催眠药的选择仍需斟酌。

关键词：
年复合增长率
用药分析
进行性神经系统退行性疾病
镇静催眠药
阿尔茨海默症
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阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease,AD）是发生于老年和老年前期的进行性神经系统退行性疾病，以记忆障碍、失语、视空间能力损害、执行功能障碍以及人格和行为改变为主要临床特征。《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大约每3秒就有1位痴呆患者，目前至少有5000万痴呆患者，预计2050年这个数字将达到1.52亿[1]。其中，约60%～70%为AD患者。我国是AD患者人数最多的国家，目前约有600万，预计到2050年患病人数可能会达到4000万[2]。关于AD的治疗药物，目前美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）批准的药物主要有2类：一类是乙酰胆碱酯酶抑制剂（cholinesteraseinhibitors,ChEI），一类是N-甲基-D-天冬门氨酸（NmethylDaspartate,NMDA）受体拮抗剂，这些药物均属于对症治疗药物，只能适当改善患者认知功能[3]。北京、上海、广州（简称北上广）作为我国一线城市代表，经济水平、医疗水平均处在全国前列，对北上广AD患者的用药情况进行分析，可以在一定程度上了解北上广地区AD患者的用药现状，为促进临床合理用药提供支持。

1、资料与方法

1.1资料

2016—2018年北上广3个城市57家医院AD患者药物使用情况数据来源于由北京协和医院李大魁教授组织牵头、全国160多家医院参与的《医院处方分析合作项目》，即抽取其中北上广57家医院（其中北京19家，上海23家，广州15家；一级医院2家，二级医院9家，三级医院46家）2016—2018年信息系统中诊断为阿尔茨海默病的处方数据。

1.2方法

1.2.1抽样方法

根据《医院处方分析合作项目》的规定抽取数据：每月随机抽取3～4d门诊处方和住院医嘱（只限周一到周五，周末节假日除外），每季度共10d。调查时段为2016年1月至2018年12月，从每家医院抽取的处方中，选择患者诊断为AD、AD性痴呆、老年痴呆或者早老性痴呆的处方纳入分析。

1.2.2观察指标

从纳入的处方中提取患者年龄、性别、用药情况，计算用药频度（defineddailydoses,DDDs）以及日均费用（defineddailycost,DDC）等数据进行分析。

1.3统计学方法

采用药物利用分析法，运用Excel2007软件统计计算相应观察指标。

2、结果

2.12016—2018年阿尔茨海默病患者基本资料

北上广3个城市57家医院AD患者的处方数总体上呈逐年上升趋势，年复合增长率达15.2%。在年龄分布方面，主要以70岁以上的患者为主，约占总人数的85%左右，60岁以下的患者较少，只占总人数的2%～3%，但这个年龄段的患者人数增长速度最快，年复合增长率达到24.0%;60～69岁年龄段患者人数的年复合增长率为19.4%，超过了总体的年复合增长率，提示3个城市AD患者有一定的年轻化趋势，见表1。在性别分布方面，3个城市AD患者总体上以女性为主，2016—2018年占比分别为62.5%、61.2%和63.3%,3年数据较为稳定，无明显波动。

2.22016—2018年阿尔茨海默病患者用药金额

2016—2018年AD患者用药金额呈逐年上升趋势，分别为571万元、637万元和665万元，年复合增长率为7.92%，而3个城市药品销售总金额3年时间未见明显变化，提示3个城市AD患者比例在不断增加。

表1不同年龄阿尔兹海默病患者处方情况

2.32016—2018年阿尔茨海默病患者用药处方占比排名

具体到各年度患者用药选择上，如表2所示，3年时间里3个城市AD患者用药处方最多的前10位药品基本保持稳定，以一线抗AD药物（美金刚、多奈哌齐、卡巴拉汀）、神经营养类药物（奥拉西坦、银杏叶制剂、胞磷胆碱）和精神症状治疗药物（喹硫平、奥氮平、佐匹克隆、阿普唑仑、艾司唑仑、利培酮）为主，其中以美金刚和多奈哌齐为代表的一线药物常年保持较高的处方占比，均达到30%以上。结合历年数据来看，处方占比呈逐年下降的药物有喹硫平、奥拉西坦和佐匹克隆，处方占比呈逐年上升的药物有多奈哌齐，从2016年的34.17%增长到2018年的39.98%。历年处方数量排名前10位的药物中用于缓解精神症状的药物均有5～6种，包括非典型抗精神病药、镇静催眠药以及抗焦虑药，其中起镇静催眠作用的药物有3种，分别为佐匹克隆、阿普唑仑和艾司唑仑，提示AD患者中存在较为普遍的睡眠障碍问题。

表22016—2018年阿尔兹海默病患者前10位用药及占比

2.42016—2018年阿尔茨海默病患者一线药物用药分析

2016—2018年AD患者一线药物的使用情况如表3所示，历年排名相对稳定，销售金额排名首位的为多奈哌齐，其次为美金刚，且均有一定的上升趋势，年复合增长率分别为20.65%和28.67%;DDDs方面，排名前2位的也是多奈哌齐和美金刚，同样呈现一定的上升趋势；从日均费用DDC结果来看，除了石杉碱甲日均费用较低以外，其他一线药物日均费用均较高，尤其以美金刚和卡巴拉汀为代表，这在一定程度上也限制了其临床使用。

2.52016—2018年阿尔茨海默病一线治疗药物处方具体用药方案

在涉及一线药物的处方中，具体的用药方案情况如表4所示，一线药物ChEI类药物单独使用方案占比最高，约占30%左右；一线药物NMDA受体拮抗剂类药物单独使用方案占比排名第二，基本维持在15%左右的水平；一线药物联用方案呈现出较快的增长速度，年复合增长率达到了22.2%。4种药物联用以及NMDA受体拮抗剂类药物+神经营养类药物+痴呆行为及精神症状治疗药物联合用药方案下降趋势明显。

3、讨论

3.157家医院阿尔茨海默病患者呈逐年增加、年轻化趋势

根据57家医院在2016—2018年期间就诊的AD患者处方信息来看，总就诊人次、用药金额占比的年复合增长率分别为15.2%和8.74%，提示3市AD患者人数逐年上涨，治疗费用逐年升高，这与《世界阿尔茨海默病2018年报告》基本一致，年龄作为AD公认的危险因素，近年来呈现出不断年轻化的趋势，结合3市的数据来看，60岁以下患者人数年复合增长率最高，为24.0%，增长率次高的群体为60～69岁年龄段，复合增长率为19.4%，提示发病年龄的前移，而导致这样趋势的因素很多，比如青年人面临越来越大的社会压力、不良的生活习惯以及心脑血管疾病的年轻化，都可能推动AD发病的年轻化。

表32016—2018年阿尔兹海默病患者一线药物用药分析

表42016—2018年阿尔兹海默病患者涉及一线药物处方具体用药方案

3.2精神症状治疗药物在阿尔茨海默病患者中使用广泛

本研究发现，3个城市AD患者历年处方数排名前十的药物中用于缓解精神症状的药物均有5～6种，主要为抗精神药物和镇静催眠药。AD患者中特别是中重度患者多伴有精神类症状，如抑郁、焦虑、失眠甚至出现幻觉等，在常规服用AD治疗药物的基础上加用治疗精神症状的药物可有效提高AD患者的生存质量，对于改善临床症状亦有一定帮助。

本研究中3个城市AD患者使用较多的抗精神药为奥氮平、喹硫平和利培酮。其中奥氮平和喹硫平均为非典型的抗精神病药物，可通过神经递质多巴胺D2和5-HT受体发挥作用，在一项涉及120例老年期精神病患者的对照研究中，发现两药治疗老年人的精神障碍疗效相当，均可显著改善患者生活质量[4]。而利培酮是苯丙异噁唑衍生物，作为新一代的抗精神病药，主要与5-HT2受体和多巴胺D2受体作用，研究表明利培酮和奥氮平在治疗精神分裂症上的疗效相当，可以有效改善精神分裂患者的精神症状[5]，而利培酮与多奈哌齐的联用可以有效改善AD患者临床症状，包括降低病理行为评分，减少精神障碍症状等[6]。可见3地区临床医生对于AD患者伴精神病症状所遴选的抗精神病药物基本合理，与国内外研究推荐一致。

3.3AD患者镇静催眠药的选择值得商榷

关于AD患者是否应该使用镇静催眠药一直以来备受争议，早在2012年，美国老年协会就因苯二氮䓬类药物对认知功能可能存在一定影响将其列入老年人慎用药品名单中。Sophie等[7]发现苯二氮䓬类药物和痴呆有一定联系，这是2012开展的一项涉及3777名参与者历时20年的调查随访研究。在其2014年同样发表于BMJ的另一份研究中，研究者通过对照试验，发现口服苯二氮䓬类药物超过3月以上的，患AD的风险增加51%，风险的高低和服药时间长短呈正相关；研究还发现，长效的苯二氮䓬类药物较短效的危害更大[8]。而美国的Shelly等[9]在一项涉及3434名参与者的研究中却指出没有明确证据证实苯二氮䓬类药物和痴呆之间的因果关系，尽管如此，研究仍然建议谨慎使用苯二氮䓬类药物。与苯二氮䓬类药物相比，以唑吡坦、佐匹克隆为代表的第三代非苯二氮䓬类药物有着成瘾性弱、起效快、对正常睡眠结构影响小、不良反应少等优势[10],2012年中华医学会睡眠障碍学组发布的《中国成人失眠诊断与治疗指南》[11]中，将非苯二氮䓬类药物推荐为首选药物，然而从本文的研究结果中来看，苯二氮䓬类药物阿普唑仑在2017和2018年均是使用处方最多的镇静催眠药，且非苯二氮䓬类药物佐匹克隆的处方占比呈逐年下降趋势，这样的结果值得深思，针对AD患者的临床药物选择应更加谨慎科学。

3.4一线治疗药物联用呈现较好的增长趋势

根据《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》[12]的相关内容，对于AD的治疗，主要一类为ChEI类药物，其对于轻中度AD在改善认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切[13,14]（Ⅰ级证据），指南指出明确诊断为AD患者可使用ChEI类药物治疗（A类推荐）。另一类则为NMDA受体拮抗剂类药物，美金刚是FDA批准的惟一治疗中重度痴呆的药物，基于3项大样本、随机、双盲、安慰剂对照试验，证实美金刚（20mg）治疗中重度AD可改善认知功能，日常生活水平以及精神行为症状[15]（Ⅰ级证据），指南指出明确诊断的中重度AD患者可选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对有明显精神行为症状的AD患者，尤其推荐ChEI类药物和美金刚联用（A类推荐）。本研究中AD患者的一线治疗药物选择上ChEI类药物多奈哌齐不论是处方金额还是DDDs均常年排名第一，NMDA受体拮抗剂类药物美金刚则常年排名第二，两者在一线治疗药物中占据较大份额且均呈现出较好的增长态势。在具体的用药方案中，也以ChEI类药物和NMDA受体拮抗剂类药物联用的年复合增长率最快。可见医生正逐步依据诊治指南调整规范治疗，能够结合患者实际，选择适合的一线药物治疗方案。同时需要注意的是，ChEI类药物和NMDA受体拮抗剂联用可能会增加心血管事件的风险，所以在用药期间应注意监测患者心脏功能，遇异常要及时处理[16]。

总之，北上广3个城市57家医院对AD患者用药基本能依据指南规范，但也存在一些问题，如AD患者镇静催眠药的选择上仍需斟酌。另外，2019年11月，国家药品监督管理局正式批准甘露特钠胶囊在我国上市，该药通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗AD的效果[17]，它的出现为治疗AD新策略提供了重要的概念支持，但囿于本文数据采集时间的局限，未能统计到相关的使用情况，期待在后期的研究中能够得以展现。

参考文献：

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[6]雷四英.阿立哌唑/利培酮联合多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的临床观察[J].中国药房,2016,27(2):253-255.

[10]丁华熳,王建平,吴凡.2011—2016年浙江省11家医院镇静催眠药应用分析[J].中国医院用药评价与分析,2019,19(4):466-470.

[11]中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组.中国成人失眠诊断与治疗指南[J].中华神经科杂志,2012,45(7):534-540.

[12]中国痴呆与认知障碍写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(二):阿尔茨海默病诊治指南[J].中华医学杂志,2018,98(13):971-977.

[16]王海莲,陈莲珍,金岩.中国六城市医院阿尔茨海默病用药现状分析[J].药物不良反应杂志,2016,18(3):175-180.

吴凡,鲍亚玲,赵炎军,谢瑞,王建平.57家医院阿尔茨海默病患者用药情况[J].临床药物治疗杂志,2021,19(01):63-67.

基金:浙江省中医药科学研究基金资助项目(2017ZB029)