动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是最常见的心血管疾病（CVD），近几十年来，尽管ASCVD的结局有了很大的改善，但ASCVD仍然是全球发病和死亡的主要病因[1,2]。我国CVD患病率处于持续上升阶段，现患人数约2.9亿[3]。血脂异常是ASCVD的主要危险因素之一，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平升高[1,2,4]。家族性高胆固醇血症（FH）是一种常染色体显性遗传病，由LDL受体途径相关的基因突变引起，如LDL受体、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(PCSK9）和载脂蛋白B等基因的突变[5]。FH临床综合征以LDL-C显著增高和易患早发型ASCVD为特征。杂合子FH(HeFH）患者的症状较纯合子FH(HoFH）患者轻微[5]。据估计，HeFH的全球发病率为1/200～1/250,HoFH的发病率为1/16万～1/32万[2]。

目前对于血脂异常的药物治疗仍以他汀类药物和依折麦布为主。近年来，PCSK9抑制剂也越来越受到重视，其在血脂异常和FH的治疗中发挥了重要作用[1,2,6]。BempedoicAcid(ETC-1002，商品名：Nexletol/Nilemdo）是由美国生物制药公司Esperion研发的一种新型小分子口服降脂药物，BempedoicAcid及BempedoicAcid与依折麦布的复方制剂（商品名：Nexlizet/Nustendi）皆于2020年2月获得美国食品药品管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）和欧洲药品管理局（EuropeanMedicinesAgency,EMA）批准上市。HeFH或ASCVD成年患者接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗后，若LDL-C仍不达标，则可应用BempedoicAcid联合他汀类药物进行治疗。本文将从BempedoicAcid的基本信息、药理作用、临床疗效、安全性及用法用量等方面作一综述。

1、基本信息

BempedoicAcid的化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，分子式为C19H36O5，相对分子质量为344.5，其化学结构式见图1。

图1BempedoicAcid的化学结构式

2、药理作用

BempedoicAcid是一种人工合成的三磷酸腺苷-柠檬酸裂解酶（adenosinetriphosphate-citratelyase,ACL）抑制剂，通过抑制肝脏内的胆固醇合成，降低血液中的LDL-C水平[7]。ACL是胆固醇生物合成途径中3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA,HMG-CoA）还原酶上游的一种酶，BempedoicAcid及其活性代谢产物ESP15228被仅在肝脏中表达的酰基辅酶A合成酶1(acyl-CoAsynthetase1,ACSVL1）分别活化为ETC-1002-CoA和ESP15228-CoA,ETC-1002-CoA抑制ACL导致肝脏胆固醇合成减少，并通过上调LDL受体降低血液中LDL-C水平[7]。

3、药物代谢动力学

BempedoicAcid的药代动力学不受年龄、性别、种族或体重的影响。健康受试者中，60～220mg剂量范围内，BempedoicAcid的药代动力学呈线性[7,8]。BempedoicAcid180mg每日1次给药后，最大血药浓度（Cmax）为（20.6±6.1）µg/mL，药时曲线下面积（AUC）为（289.0±96.4）µg∙h∙mL-1，达峰时间（Tmax）为3.5h。BempedoicAcid的活性代谢物ESP15228的稳态Cmax和AUC分别为（2.8±0.9）µg/mL和（51.2±17.2）µg∙h∙mL-1。根据全身暴露量、相对效力和药代动力学特征，ESP15228对BempedoicAcid总体临床活性的贡献可能较小。BempedoicAcid的表观分布容积（Vd/F）为18L,BempedoicAcid原型药物、葡萄糖醛酸化形式及活性代谢物ESP15228的血浆蛋白结合率分别为99.3%、98.8%和99.2%。BempedoicAcid180mg每日1次给药后的稳态清除率（CL/F）为11.2mL/min,BempedoicAcid原型药物的肾清除率低于总清除率的2%，其消除半衰期（t1/2）为（21±11)h。每日1次，每次180mg,7d后达到稳态，其药代动力学未发生时间依赖性改变，平均积累率约为2.3。

在轻中度肾功能损伤患者中，BempedoicAcid的暴露量会增加，AUC升高至肾功能正常时的1.5～2.4倍[7]。在轻中度肝功能损伤患者中，BempedoicAcid的暴露量会降低，Cmax较肝功能正常时降低11%～14%,AUC降低16%～22%[7]。但上述差异不会带来显著的临床疗效差异。BempedoicAcid在严重肝肾功能损伤患者中的药代动力学暂不明确，如ChildPughC级、估算肾小球滤过率（estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)<30mL·min-1·1.73m-2或透析患者[7]。

BempedoicAcid主要经酰基葡糖醛酸代谢，基于体外观察到的人体肝脏醛酮还原酶活性，BempedoicAcid也可逆地转化为活性代谢物ESP15228。重复给药后ESP15228的平均血浆代谢物与母药AUC比为18%，且随着时间的推移保持不变。BempedoicAcid和ESP15228在体外均能被尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶2B7(uridinediphosphate-glucuronosyltransferase2B7,UGT2B7）转化为无活性的葡萄糖醛酸结合物。在血浆中检测到BempedoicAcid、ESP15228及各自的葡萄糖醛酸结合物，其中BempedoicAcid及其葡萄糖醛酸结合物约占总量的76%。BempedoicAcid代谢后约70%经肾脏排泄，30%随粪便排出，以原型排除的量低于5%[7]。

4、临床疗效

NCT02666664是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的Ⅲ期临床试验[7,9]，评估了BempedoicAcid在HeFH和（或）ASCVD成年患者中的安全性和有效性。主要疗效终点是第12周时LDL-C相对于基线水平的百分比变化。本试验共纳入2230例患者，按照2∶1随机分配到BempedoicAcid组（每次180mg，每日1次，n=1488）或安慰剂组（n=742),BempedoicAcid和安慰剂皆作为最大耐受量他汀类药物单独治疗或与其他降脂疗法联合治疗的补充治疗。根据患者的HeFH情况和基线时他汀类药物强度进行分层，每日服用辛伐他汀40mg或更高剂量的患者及服用PCSK9抑制剂的患者被排除。患者平均年龄为66岁，其中95%的患者患有ASCVD,5%的患者患有HeFH,29%的患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL-C水平为2.673mmol/L。在随机分组时，所有患者均在接受他汀类药物治疗，50%的患者正在接受高强度的他汀类药物治疗。研究结果显示，在第12周，BempedoicAcid组患者LDL-C平均水平降低了0.497mmol/L，较基线降低了16.5%。与安慰剂组相比，BempedoicAcid组患者降低幅度为-18.1%(95%CI:-20.0%～-16.1%,P<0.001）。无论他汀类药物的强度如何，安全性和有效性研究结果均一致。

NCT02991118也是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的Ⅲ期临床试验[10]，评估了BempedoicAcid在HeFH和（或）ASCVD成年患者中的安全性和有效性，在第12周时评估BempedoicAcid的疗效。本试验共纳入779例患者，按照2∶1随机分配到BempedoicAcid组（每次180mg，每日1次，n=522）或安慰剂组（n=257),BempedoicAcid和安慰剂皆作为最大耐受量他汀类药物单独治疗或与其他降脂疗法联合治疗的补充治疗。根据患者的HeFH情况和基线他汀类药物强度进行分层，每日服用辛伐他汀40mg或更高剂量的患者被排除。基线平均年龄为64岁，其中95%的患者患有ASCVD,5%的患者患有HeFH,30%患者在基线时患有糖尿病。平均基线LDL-C水平为3.118mmol/L。在随机分组时，90%的患者正在接受他汀类药物治疗，53%的患者正在接受高强度的他汀类药物治疗，0.3%的患者正在接受PCSK9抑制剂治疗。研究结果表明，在第12周，BempedoicAcid组降低LDL-C的水平明显高于安慰剂组（-15.1%vs.2.4%），差异为-17.5%(95%CI:-21.0%～-13.9%,P<0.001）。此外，与安慰剂组相比，BempedoicAcid显著降低了非高密度脂蛋白胆固醇（non-highdensitylipoproteincholesterol,nonHDL-C）水平（-10.8%vs.2.3%），差异为-13.0%(95%CI:-16.3%～-9.8%,P<0.001);BempedoicAcid显著降低了总胆固醇（totalcholesterol,TC）水平（-9.9%vs.1.3%），差异为-11.2%(95%CI:-13.6%～-8.8%,P<0.001);BempedoicAcid显著降低了载脂蛋白B水平（-9.3%vs.3.7%），差异为-13.0%(95%CI:-16.1%～-9.9%,P<0.001）。高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein,HDL）和TG为探索性终点，在第12周，BempedoicAcid组和安慰剂组相对于基线的平均HDL水平变化差异为-6%，平均TG水平变化差异为-2%。

另一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（NCT02988115)[11]评估了BempedoicAcid治疗至少对2种他汀类药物不耐受的高胆固醇血症患者的有效性和安全性，主要疗效终点为12周时LDL-C相对于基线水平变化的百分比。共纳入345例患者，平均年龄65.2岁。研究结果表明，与安慰剂组相比，BempedoicAcid组LDL-C水平显著降低，差异为-21.4%(95%CI:-25.1%～-17.7%,P<0.001），以及显著降低non-HDL-C、TC、载脂蛋白B及高敏C反应蛋白水平。此外，多项Ⅰ或Ⅱ期临床试验及系统评价结果[12,13,14,15,16,17]均表明，与安慰剂相比，BempedoicAcid可显著降低血脂异常患者的LDL-C水平。

5、安全性

上述NCT02666664和NCT029911182项研究中，BempedoicAcid组2009例患者和安慰剂组999例患者被纳入安全性研究[7]。在为期52周的随访期间，BempedoicAcid组和安慰剂组各有11%和8%的患者因不良反应中止治疗。与安慰剂组相比，BempedoicAcid组停药的原因主要包括肌肉痉挛（0.5%vs.0.3%）、腹泻（0.4%vs.0.1%）和四肢疼痛（0.3%vs.0.0%）。BempedoicAcid组中发生率高于2%且高于安慰剂组的不良反应包括上呼吸道感染、肌肉痉挛、高尿酸血症、腰痛、腹痛或不适、支气管炎、四肢疼痛、贫血及肝酶升高。

NCT02666664研究中，BempedoicAcid组的1487例患者和安慰剂组的742例患者被纳入安全性研究[9]。在为期52周的随访期间，BempedoicAcid组和安慰剂组的不良反应总发生率分别为78.5%和78.7%(P=0.91），严重不良反应的发生率分别为14.5%和14.0%(P=0.80）。BempedoicAcid组患者中因不良反应导致停药的发生率显著高于安慰剂组，分别为10.9%和7.1%(P=0.005）。BempedoicAcid组68例（4.6%）患者和安慰剂组42例（5.7%）患者发生了主要不良心脏事件，差异无统计学意义（P=0.3）。BempedoicAcid组中肌肉相关不良反应发生率高于安慰剂组（13.1%vs.10.1%,P=0.05），痛风的发生率也高于安慰剂组（1.2%vs.0.3%,P=0.03）。2组患者的氨基转移酶或肌酸激酶水平升高的发生率均较低（0.5%vs.0.1%,P=0.28）。给予最后1剂试验药物后30d内，BempedoicAcid组有13例患者（0.9%）死亡，安慰剂组有2名患者（0.3%）死亡。BempedoicAcid组的13例死亡病例中，有5例可归因于癌症，其余死亡病例中，5例并发广泛血管疾病病史的患者死于心脏原因（2例心力衰竭，2例心肌梗死，1例高血压性心脏病）。2组中各有1例死于胆囊切除、胰腺假性囊肿和缺血性脑梗死后的脓毒症。2组中最常见的不良反应（发生率>4%）是鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染、泌尿系感染、关节痛、头晕、肌肉痉挛和腹泻，2组发生频率相似。

NCT02991118研究中，BempedoicAcid组的522例患者和安慰剂组的257例患者被纳入安全性研究[10]。在为期52周的随访期间，BempedoicAcid组和安慰剂组的不良反应总发生率分别为70.1%和70.8%，严重不良反应的发生率分别为20.3%和18.7%，因不良反应导致的停药发生率分别为10.9%和8.6%，主要心血管不良事件发生率分别为2.7%和4.7%，差异均无统计学意义。BempedoicAcid组和安慰剂组分别有4例和2例心血管死亡事件。BempedoicAcid组和安慰剂组常见的不良反应还包括鼻咽炎（5.2%vs.5.1%）、尿路感染（5.0%vs.1.9%）和高尿酸血症（4.2%vs.1.9%）。

2项关于BempedoicAcid的系统评价结果表明，与安慰剂相比，BempedoicAcid没有显著增加总不良反应和关节痛的发生率[16,17]。

6、用法用量及注意事项

BempedoicAcid与最大耐受剂量他汀类联合治疗HeFH和ASCVD成年患者，推荐剂量为180mg，每日1次，用药8～12周后，检测血脂水平[7]。

目前尚无本品用于妊娠和哺乳期妇女的临床研究，动物实验中未发现本品有致畸作用，除非治疗的益处大于对胎儿的潜在风险，否则妊娠期间应停止使用BempedoicAcid。本品抑制胆固醇合成的同时，可能会造成胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成减少，从而对母乳喂养的婴儿造成不良影响，因此不建议用药期间进行哺乳。本品缺乏用于儿童患者的临床研究。未观察到本品在老年患者和年轻患者中的有效性和安全性存在差异，但不排除部分老年患者有更高的敏感性。轻中度肝肾功能损伤的患者不需要调整剂量[7]。BempedoicAcid与普伐他汀或辛伐他汀同时使用，会导致普伐他汀或辛伐他汀浓度升高，并可能增加他汀相关性肌病的风险，应避免BempedoicAcid与大于40mg的普伐他汀或大于20mg的辛伐他汀同时使用[7]。

综上所述，BempedoicAcid通过抑制ACL减少肝脏内的胆固醇合成，进而降低血液中的LDL-C水平，现有的临床研究结果表明，与其他降脂药物联合治疗血脂异常具有良好的有效性和安全性。他汀类药物目前是血脂异常治疗的核心药物，但由于单独用药效果不够理想以及部分患者不耐受，其使用受到一定限制[17]。PCSK9抑制剂治疗FH和ASCVD患者具有良好的有效性和安全性，但由于其通过注射给药，且价格偏高，使得推广使用存在一定难度[18]。BempedoicAcid作为一种新型口服降脂药物，为治疗血脂异常提供了新选择，且BempedoicAcid只需每日口服1次，价格上也更有优势。此外，多项临床研究[19,20]表明，BempedoicAcid联合依折麦布用于HeFH和ASCVD患者的降脂治疗同样具有良好的有效性和安全性。目前BempedoicAcid单药以及BempedoicAcid/依折麦布复方制剂均已在美国和欧洲上市，给广大患者尤其是他汀类药物不耐受的患者提供了新的选择。但作为刚上市的新药，由于临床研究纳入的患者和研究周期的局限性，BempedoicAcid的临床效果和长期安全性仍需进一步的验证。

参考文献：

[3]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志,2019,34(3):209-220.

[6]中国心血管病预防指南(2017)写作组,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南(2017)[J].中华心血管病杂志,2018,46(1):10-25.

[16]刘鑫,钟小燕,范清泽,等.BempedoicAcid治疗血脂异常疗效与安全性的系统评价[J].临床心血管病杂志,2019,35(12):1089-1093.

王其琼,刘蕾.新型口服降脂药物——BempedoicAcid[J].临床药物治疗杂志,2021,19(01):26-30.