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血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平与CHF患者病情及预后的关系

2020-08-21 181 上传者：管理员

摘要：目的：探讨血清心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）、生长分化因子-15(GDF-15）及核因子κB(NF-κB）水平与慢性心力衰竭（CHF）患者病情及预后的关系。方法：将98例CHF患者根据1年内预后情况分为不良预后组（33例）和预后良好组（65例）。根据纽约心脏病协会（NYHA）对CHF进行分级，对比不同心功能分级和不同预后患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平差异。Logistic回归法分析各研究指标与患者预后的关系，绘制受试者工作曲线（ROC）分析血清H-FABP、GDF-15及NF-κB对CHF预后的评估效能。结果：NYHA分级Ⅱ级患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平显著低于Ⅲ级患者，差异有统计学意义（P<0.05）；不良预后组患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平高于预后良好组，差异有统计学意义（P<0.05）。Logistic回归分析显示，心功能分级、血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平是影响CHF患者预后的独立因素。H-FABP、GDF-15及NF-κB检测评估慢性心力衰竭的AUC分别为0.850、0.817、0.873，三项指标联合检测对CHF患者预后评估的AUC和灵敏度均高于单独检测（P<0.05）。结论：血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平随CHF患者心功能分级加重而升高，H-FABP、GDF-15及NF-κB联合检测有助于CHF患者短期预后风险的预测。

关键词：
心型脂肪酸结合蛋白
慢性心力衰竭
核因子κB
生长分化因子-15
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心力衰竭是多数心脏疾病的终末阶段，发病率逐年上升，已成为全球性公共健康问题。慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）为心力衰竭的持续状态，是在原有心脏疾病基础上表现出胸闷、气短、浮肿等体征的一种综合征[1]。CHF患者心功能持续恶化，复发率和死亡率高，不仅影响患者生活质量和生命安全，同时也给社会带来巨大经济负担[2]。准确评估CHF患者病情及预后，有助于临床医生拟定有效的治疗方案，对缓解患者病情和合理分配医疗资源具有重要意义。目前临床上常用的心功能评估方法包括左室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）、纽约心脏病协会（New York Heart Association,NYHA）分级和实验室指标等，但依然无法准确预测患者预后情况。多种生物标志物参与CHF病理生理过程，对其检测为预后风险评估提供了新方向[3,4]。心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein,H-FABP）是心肌细胞中的小分子可溶性物质，参与脂肪酸代谢调节过程，可作为判断心肌损伤的敏感指标[5]。生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15）属于生长转化因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）家族成员，在心脏缺血缺氧损伤、氧化应激等病理状态下呈高表达状态[6]。核因子κB(nuclear factorκB,NF-κB）能够介导炎症反应和细胞凋亡，在多种心血管疾病发生、发展过程中起重要作用[7]。目前研究发现[8],H-FABP、GDF-15及NF-κB在调节衰竭心脏的结构与功能中发挥重要作用，其表达情况与CHF的发生及心功能分级存在相关性，但H-FABP、GDF-15及NF-κB与CHF患者预后的关系有待进一步研究。本研究通过检测98例CHF患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平，探讨三项研究指标对CHF患者近期发生不良预后事件的评估价值。

1、资料与方法

1.1一般资料

收集2017年3月至2018年3月孝感市第一人民医院诊治的CHF患者临床资料，纳入标准：(1)符合欧洲心脏病学会对于CHF的诊断标准，且经两位经验丰富医师共同确诊[9];(2)NYHA分级为Ⅱ～Ⅲ级；(3)伴有劳力性呼吸困难及心衰体征；(4)临床资料完整，签署知情文件。排除标准：(1)急性心肌梗死、先天性心脏病、肺源性心脏病及恶性心律失常等患者；(2)合并感染性疾病、恶性肿瘤以及免疫性疾病患者；(3)严重肝肾功能不全患者；(4)近6个月内接受过心脏疾病相关治疗者；(5)不积极配合治疗，中途退出或失联者；(6)妊娠期及哺乳期女性。最终筛选出符合上述标准的98例CHF患者为研究对象，其中男41例，女57例；年龄56～78岁；平均（67.86±6.32）岁；NYHA分级：Ⅱ级28例，Ⅲ级70例。

1.2研究方法

所有患者入组后给予规范化西药治疗[10]，包括地高辛、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂类/血管紧张素受体拮抗剂类、利尿剂等。通过电话、门诊或查阅住院资料等方式随访，记录患者出院后1年内不良预后事件，包括心衰加重再住院治疗、恶性心律失常、心衰恶化、全因死亡等。根据1年内是否出现不良预后事件将98例患者分为不良预后组（33例）和预后良好组（65例），两组患者在年龄、性别方面差异无统计学意义（P>0.05）；而NYHA分级比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1不同预后患者临床指标比较[±s,n(%)]

1.3观察指标

根据NYHA分级标准对患者入院后心功能状况进行评估[11]，抽取入院后次日晨起空腹肘静脉血4 mL，静置30 min,1 000 g离心15 min，收集上层血清置于-80℃保存。研究标本由专人统一保存，避免反复冻融。用免疫比浊法对血H-FABP水平进行检测，试剂盒购自四川迈克公司；应用酶联免疫吸附（ELISA）法对血GDF-15及NF-κB水平进行检测，检测试剂盒购自武汉博士德生物公司，全自动酶标仪（Elx800型，美国Biotek）。

1.4统计学分析

应用SPSS19.0软件统计分析，计量资料以（±s）表示，用t检验。计数资料以%表示，用c2检验。Logistic回归分析影响CHF患者预后的危险因素，受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）分析各研究指标对预后的评估效能。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1不同心功能分级患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平比较

心功能NYHA分级Ⅱ级患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平显著低于Ⅲ级患者，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.2不同预后患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平比较

不良预后组患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平显著高于预后良好组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.3多因素Logistic回归分析

以患者心功能分级和研究指标为自变量，以患者预后情况为因变量。Logistic回归分析显示，心功能分级、血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平是影响患者预后的独立因素（P<0.05），见表4。

表2不同心功能分级患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平比较

表3不同预后患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平比较

表4多因素Logistic回归分析

2.4血清H-FABP、GDF-15及NF-κB检测对患者预后的评估效能

H-FABP、GDF-15及NF-κB检测评估慢性心力衰竭的AUC分别为0.850、0.817、0.873，三者最佳临界值分别为18.94μg/L、1 754.35 ng/L及83.80 ng/L。血清H-FABP、GDF-15及NF-κB联合检测的评估灵敏度较各指标单独检测显著提高（P<0.05），见表5、图1。

表5血清H-FABP、GDF-15及NF-κB检测对患者预后的评估效能

图1血清H-FABP、GDF-15及NF-κB检测的ROC曲线

3、讨论

心力衰竭是因心脏收缩或舒张功能异常，静脉回收血未充分排出心脏，导致动脉血液灌注不足和静脉血液淤积，进一步引起的心脏循环异常症状[12]。CHF病情复杂，影响因素较多，需配合长期治疗以降低病死率和不良心血管事件的发生[13]。随着生活方式的改变和人口老龄化加剧，CHF患病率逐年增多，尤其在老年群体中最为常见。据心血管疾病报告显示[14]，中国35～70岁人群中CHF发生率约为0.9%，严重影响人们的身体健康和生活质量。虽然，近些年医疗水平取得巨大进步，但CHF病死率依然很高，寻找准确评估CHF患者预后的生物标志物成为医学界研究的重点课题[15]。

CHF病理机制复杂，病因包括冠心病、高血压和扩张型心肌病等，感染、劳累、氧化应激等对心脏造成的长期或短期刺激均是CHF的重要起因。研究发现[16,17]，多种心衰生化因子能反映心室重构、心肌纤维化、炎症和氧化应激等病理生理过程，在CHF发病过程中起重要作用，分析其表达情况有助于临床决策。H-FABP是新型心肌损伤标志物，在脂肪酸转运和代谢过程中发挥关键的载体作用，为心肌C细胞提供能量[18]。H-FABP具有高度心肌特异性，其在心肌细胞中含量约为骨骼肌的2～10倍。正常血浆中H-FABP含量极低，当心肌损伤时，H-FABP被快速释放入血，为早期心肌损伤的诊断提供参考[19]。GDF-15属于TGF-β超家族成员，具有多种生物学特性，可作为心肌保护因子预测心力衰竭的发生[20]。正常生理情况下，GDF-15仅在胎盘组织中高表达，而在心脏、肾脏、胰腺等其他组织中表达较少；但在缺血/再灌注、动脉硬化、心脏负荷增加等病理状况下，GDF-15会在病变部位强烈表达[21]。有研究发现[22],GDF-15能降低缺血/再灌注损伤，减少心肌细胞凋亡，对心肌细胞发挥保护作用，是良好的心力衰竭标志物。NF-κB是重要的炎症信号因子，能促进环氧化酶2的转录和表达，上调促炎因子表达水平，放大炎症反应，导致疾病进展、恶化[23]。CHF患者由于心肌受损和炎症因子刺激，激活NF-κB信号通路，导致NF-κB大量表达，NF-κB又会促进心肌细胞凋亡，造成心室重构和心肌细胞凋亡，从而形成恶性循环[24]。本研究结果显示，血清H-FABP、GDF-15及NF-κB在不同NYHA心功能分级患者中存在明显差异，心功能Ⅲ级患者血清H-FABP、GDF-15及NF-κB表达水平显著高于Ⅱ级患者，提示H-FABP、GDF-15及NF-κB参与CHF的发展过程，心功能状况越差，患者心肌受损和炎症状况更为严重。既往研究同样证实[25]，血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平可作为判断CHF患者心功能状态的理想指标，降低其表达有助于心功能的保护作用。

笔者分析影响CHF患者预后因素发现，近1年内发生不良预后患者心功能分级和血清H-FABP、GDF-15、NF-κB水平均高于预后良好患者；Logistic回归分析同样显示，心功能分级高及血清H-FABP、GDF-15、NF-κB水平升高是导致CHF患者发生不良预后的独立因素。对血清H-FABP、GDF-15及NF-κB评估预后的价值进行分析发现，血清H-FABP、GDF-15及NF-κB判断CHF预后的AUC均大于0.8，说明三项指标对CHF预后的预测效能较高，并且得出H-FABP<18.94μg/L、GDF-15<1 754.35 ng/L及NF-κB<83.80 ng/L可作为预测不良预后的参考截点。鉴于CHF病情复杂，预后状况受较多因素影响，单项指标很难准确判断病情转归，因此需结合多项指标检测共同分析以更为准确地判断预后情况。本研究分析H-FABP、GDF-15及NF-κB联合检测对CHF患者预后的评估效能，结果显示，联合检测评估的AUC和诊断灵敏度均显著高于各指标单独检测，提示联合检测血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平更有助于预测CHF患者近1年发生不良事件风险，指导临床医师给予积极有效的干预措施。

综上所述，血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平与CHF患者心功能分级和预后有关，联合检测血清H-FABP、GDF-15及NF-κB水平可有效评估CHF患者近1年内不良预后风险，为临床进展采取有效干预措施、延缓疾病进展提供参考。但是本研究样本量较小，且研究对象来自同一医院，可能会导致结果存在偏差；另外，作为观察性研究，可能存在未校正因素影响研究结果的准确性，今后应扩大样本量进一步深入研究，获取更为准确研究结果，同时研究影响CHF患者预后的重要危险因素，以指导CHF的临床诊治。

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