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精神分裂症患者CYP2D6基因多态性与利培酮血药浓度及临床疗效之间的关系研究
摘要：目的：探索精神分裂症(SCH)患者细胞色素P450家族2D6(CYP2D6)基因多态性与利培酮(RISP)血药浓度及临床疗效之间的关系。方法：回顾性分析2019年1月—8月我院收治的196例SCH患者的临床资料,将其分为正常功能组(携带CYP2D6*1或*2)40例、低功能1组(携带一个CYP2D6*10)89例及低功能2组(携带2个CYP2D6*10)67例。3组均口服RISP,治疗4周后分析血RISP和9羟基利培酮(9-OH-RISP)浓度及CYP2D6基因多态性;治疗8周后评估3组临床疗效,计算简明精神病量表(BPRS)减分率和不良反应症状量表(TESS)评分。分析CYP2D6基因多态性与9-OH-RISP/RISP比值、BPRS减分率和TESS评分之间的相关性。结果：SCH患者CYP2D6*1等位基因频率为29.59%,CYP2D6*2等位基因频率为13.52%,CYP2D6*10等位基因频率为56.89%。正常功能组和低功能1组RISP血药浓度、BPRS减分率和TESS评分显著低于低功能2组,9-OH-RISP和9-OH-RISP/RISP比值显著高于低功能2组(P<0.05)。携带CYP2D6*10与9-OH-RISP/RISP比值呈明显负相关(r=-0.378,P<0.001),与BPRS减分率和TESS评分呈明显正相关(r=0.242、0.284,P<0.05)。结论：CYP2D6基因多态性与RISP在体内的代谢速率及其治疗的临床疗效有关。
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精神分裂症是由于多种因素引起的临床综合征,主要表现为思维、认知功能和情感交流等障碍,严重影响了患者及其家人的正常生活[1]。利培酮(risperidone,RISP)是目前临床常用的第二代抗精神分裂症药物,可有效改善SCH患者的精神病理症状,但仍有部分患者治疗效果并不十分理想[2,3]。研究显示,遗传因素是造成药物的治疗反应出现个体差异的主要原因之一[4]。近年来,药物基因组学分析了多种药物在体内的代谢标记物,发现基因多态性可以影响药物在体内的代谢过程,从而影响药物治疗反应,临床应根据基因组学检测结果和其他临床因素来选药和确定剂量[5,6]。
细胞色素P450家族2D6(CYP2D6)属于CYP450酶家族,参与多种药物在体内的代谢[7]。有研究显示,RISP在体内可以经CYP2D6酶代谢分解为活性代谢产物9羟基利培酮(9hydroxykirisperidone,9-OH-RISP),发挥其抗精神分裂症作用[8]。但SCH患者的CYP2D6多态性和RISP的血药浓度及治疗效果之间的关系尚不清楚。因此,本研究分析了CYP2D6多态性与RISP的血药浓度及治疗效果之间的关系,以期指导临床RISP的用药治疗。
1、资料与方法
1.1一般资料
回顾性分析2019年1月—8月本院收治的196例SCH患者的临床资料。①纳入标准:符合中国精神疾病分类与诊断标准第Ⅲ版(CCMD-Ⅲ)中SCH诊断标准[9],简明精神病量表(BPRS)总分≥40分;通过医院医学伦理委员会审核。②排除标准:治疗期间联合服用其他抗精神病药物者;对RISP过敏者;合并其他精神障碍疾病(抑郁症、精神发育迟缓等)者,合并严重心、肝、肾功能障碍者;临床资料不完整者。根据CYP2D6携带的等位基因将其分为正常功能组(CYP2D6*1或*2)40例、低功能1组(携带一个CYP2D6*10)89例及低功能2组(携带2个CYP2D6*10)67例。正常代谢组男28例,女12例;年龄20～63(46.73±9.21)岁。低功能1组男60例,女29例;年龄21～65(47.95±9.38)岁。低功能2组男46例,女21例,年龄21～65(48.54±9.87)岁。3组性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2治疗方法
所有纳入患者均给予口服RISP(西安杨森有限公司生产,批号:110215218),起始剂量为1mg/d,口服8d后给予4mg/d,根据患者的症状调整剂量,最高剂量为6mg/d,第14天给予RISP3mg/d维持剂量,8周为1个疗程。患者治疗过程中若出现失眠等不良反应,可给予相应药物处理,不合并应用其他抗精神病药物。
1.3RISP在SCH患者体内的代谢分析
SCH患者采用3mg/d维持剂量RISP治疗2周后,于早晨服药前抽取静脉血3～5ml,乙二胺四乙酸抗凝,离心(3500r/min,10min),取上清。一份用于检测RISP和9-OH-RISP的血药浓度,一份用于CYP2D6基因多态性的检测。采用高效液相色谱串联质谱分析仪分析血RISP和9-OH-RISP浓度,取100μl血清,采用0.5ml乙腈提取,离心(10000r/min,5min),取上清,进样分析。参考已有文献[10],设置色谱条件为色谱柱:WatersAtlantisHilicSilicC18,150×4.6mm(i.d.),粒径5μm;流动相:乙腈:甲酸铵(60∶40);质谱条件:电喷雾离子源,正离子电离模式,多反应监测扫描。
1.4SCH患者CYP2D6基因多态性的检测
取患者血清,并于48h内提取血液白细胞DNA,以SequenomMassArray系统基因分型检测CYP2D6基因多态性。采用DNA提取试剂盒(北京索莱宝科技有限公司)提取DNA;SequenomMassARRAY技术检测基因多态性,检测CYP2D6基因位点分别为:rs1065852(上游引物5'-ACGTTGGATGAGTCCACATGCAG-3',下游引物5'-ACGTTGGATGTGGTGGACCTGATGCACCG-3');rs16947(上游引物5'-ACGTTGGATGTGAGAGCAGCTTCAATGATG-3',下游引物5'-ACGTTGGATGTGGTCGAGGTGGTCACCATC-3');rs1135840(上游引物5'-ACGTTGGATGCACAGCCACTGTTTCCAACC-3',下游引物5'-ACGTTGGATGTTTCTCACTCGTCCTGGTAG-3')。
1.5RISP治疗SCH患者的疗效观察
分别于治疗前和治疗8周后,采用BPRS量表评估患者的精神症状,计算BPRS减分率=[(治疗前-治疗后)/(治疗前-18)]×100%,共18项,每项0～7分,总分126分,得分越高,症状越严重。于治疗8周后,采用不良反应症状量表(TESS)评定患者的不良反应,分值0～100分,分值越高,不良反应症状越严重。采用BPRS减分率评估临床疗效[11],治愈为BPRS量表评分减少≥80%;显效为BPRS量表评分减少60%～80%;好转为BPRS量表评分减少30%～60%;无效为BPRS量表评分减少<30%。
1.6统计学方法
采用SPSS17.0统计学软件对进行数据分析。计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示,采用单因素方差分析或SNK-q;计数资料均以率(%)表示,采用χ2检验。采用Pearson相关性分析CYP2D6基因多态性与9-OH-RISP/RISP比值、BPRS减分率和TESS评分之间的相关性。α=0.05为检验水准。
2、结果
2.1SCH患者CYP2D6基因多态性
SCH患者CYP2D6*1等位基因的频率为29.59%,CYP2D6*2等位基因的频率为13.52%,CYP2D6*10等位基因的频率为56.89%。正常功能组*1*1基因型22例,*2/*2基因型14例,*1/*2基因型4例;低功能1组*1*10基因型68例,*2*10基因型21例;低功能2组*10*10基因型67例。见表1。
表13组SCH患者的CYP2D6基因多态性[个(%)]
2.23组RISP血药浓度比较
RISP和9-OH-RISP在0.1～40ng/ml范围内线性关系良好,回收率及方法学验证回收率均>80%,日内、日间相对标准差均<15%,符合国家标准对分析方法学考核要求。检测结果显示,正常功能组和低功能1组的RISP血药浓度显著低于低功能2组,9-OH-RISP血药浓度和9-OH-RISP/RISP比值显著高于低功能2组(P<0.01)。正常功能组的RISP和9-OH-RISP血药浓度与低功能1组比较差异无统计学意义(P>0.05),9-OH-RISP/RISP比值显著高于低功能1组(P<0.01)。见表2。
表23组SCH患者的RISP血药浓度比较(x¯±s,ng/ml)
2.3临床疗效比较
3组治疗总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表33组SCH患者临床疗效比较(例)
2.4BPRS减分率和TESS评分比较
与治疗前比较,正常功能组和低功能1组治疗后BPRS减分率和TESS评分均显著低于低功能2组,且正常功能组的BPRS减分率显著低于低功能1组(P<0.01)。见表4。
表43组SCH患者行RISP治疗后BPRS减分率和TESS评分比较(x¯±s)
2.5CYP2D6基因多态性与9-OH-RISP/RISP比值、BPRS减分率和TESS评分之间的相关性
采用变量赋值,正常功能组(携带0个CYP2D6*10)=0,低功能1组(携带1个CYP2D6*10)=1,低功能2组(携带2个CYP2D6*10)=2。携带CYP2D6*10与9-OH-RISP/RISP比值呈显著的负相关关系(r=-0.378,P<0.001),与BPRS减分率和TESS评分呈显著的正相关关系(r=0.242,P=0.016;r=0.284,P=0.004)。
3、讨论
RISP是一种临床常用的SCH治疗药物,在体内可代谢为活性产物9-OH-RISP,共同发挥其抗精神病作用[12,13,14,15]。近年研究显示,CYP2D6基因多态性可影响RISP在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良反应[16,17],因此本研究分析了CYP2D6基因多态性与RISP血药浓度和疗效之间的关系。CYP2D6基因具有100多种等位基因变异,可以通过编码基因的碱基插入、位移或缺失等发生基因突变[18]。本研究结果显示,SCH患者的CYP2D6基因CYP2D6*1等位基因的频率为29.59%,CYP2D6*2等位基因的频率为13.52%,CYP2D6*10等位基因的频率为56.89%。与杨帏等[19]的研究结果基本一致,该研究分析了中国人的CYP2D6基因多态性,发现CYP2D6*10出现的频率>50%,提示我国人群的CYP2D6基因以CYP2D6*10为主。CYP2D6*2基因多态性并不影响CYP2D6酶活性,而CYP2D6*10可不同程度影响CYP2D6酶活性[20]。因本研究根据患者携带CYP2D6*10数量将其分为正常功能组、低功能1组(携带1个CYP2D6*10)和低功能2组(携带2个CYP2D6*10),以期分析携带CYP2D6基因多态性与RISP临床疗效之间的关系。
CYP2D6基因多态性可引起药物代谢的变化,导致药物代谢丧失、性质改变及药物代谢率下降或增强[21]。本研究结果显示,正常功能组和低功能1组的RISP血药浓度明显低于低功能2组,9-OH-RISP血药浓度和9-OH-RISP/RISP比值明显高于低功能2组,提示携带2个CYP2D6*10可明显降低9-OH-RISP血药浓度和9-OH-RISP/RISP比值。Stingl和Viviani[22]报道,根据CYP2D6基因多态性可将药物代谢分为快代谢型(携带野生型等位基因)、中代谢型(携带1个突变型等位基因)和慢代谢型(携带2个突变型等位基因),提示本研究中正常功能组为快代谢型,低功能1组为中代谢型,低功能2组为慢代谢型,携带2个CYP2D6*10可明显降低RISP在体内的代谢速率。张婷等[23]报道,9-OH-RISP/RISP比值对RISP在体内的代谢速率具有较高的预测效能,可预测RISP的代谢速率,证实携带CYP2D6*10可明显降低RISP的体内代谢速率。
本研究结果显示,正常功能组和低功能1组治疗后的BPRS减分率和TESS均明显低于低功能2组,提示携带2个CYP2D6*10可明显改善SCH患者的精神症状并降低不良反应,分析原因可能是由于携带2个CYP2D6*10可明显降低RISP在体内的代谢速率,提高RISP血药浓度,在提高了临床疗效的同时,也降低了治疗的不良反应,与陈进东等[24]研究结果基本一致。本研究结果显示,携带2个CYP2D6*10与9-OH-RISP/RISP比值呈显著的负相关,与BPRS减分率和TESS评分呈显著的正相关,提示CYP2D6基因多态性可通过影响RISP的血药浓度,影响临床疗效,临床可根据患者的CYP2D6基因多态性,预测RISP在体内的代谢情况,设计个体化治疗方案。
综上所述,携带2个CYP2D6*10可以明显降低RISP在体内的代谢速率,提高RISP血药浓度,改善患者的精神症状,为临床SCH患者的个体化治疗提供临床指导。
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健康是人类始终如一的向往，深切地影响着全体居民的生活质量和幸福感，同时也关乎国家未来的繁荣与发展。党的“二十大”报告明确指出“人民健康是推动经济高质量发展的基本前提，要把保障人民健康放在优先发展的战略位置，完善人民健康促进政策”[1]。
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