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吡嗪酰胺片高脂餐后服用在健康受试者中的生物等效性和安全性
摘要：目的评价健康受试者高脂餐后口服吡嗪酰胺片的生物等效性和安全性。方法采用单中心、随机、开放、两周期、双交叉设计的生物等效性研究,将受试者随机分为受试制剂-参比制剂组和参比制剂-受试制剂组,受试制剂为太仓制药厂生产的吡嗪酰胺片;参比制剂为美国ULTRAtabLaboratories,Inc.生产的Pyrazinamide?,分别在第1天和第8天高脂餐后接受1次受试制剂和1次参比制剂500mg,比较2种制剂的生物等效性。周期之间的洗脱期为7d。按方案规定的时间点采集生物样本进行血药浓度的分析,对吡嗪酰胺的主要药代动力学参数血药峰浓度(Cmax)、从0时至t时血药浓度-时间曲线下面积(AUC0～t)和0时至无穷大的血药浓度-时间曲线下面积(AUCinf)进行等效性评价。结果24名受试者纳入研究,包括男16名（66.7%）、女8名（33.3%）,年龄（35±9）岁。24名均完成2次给药及随访。生物等效性研究结果显示,2种吡嗪酰胺片高脂餐后试验,主要药代动力学参数Cmax、AUC0～t和AUCinf的几何均数比值分别为97.00%、98.80%、98.70%,90%置信区间分别为92.91%～101.27%、96.52%～101.13%和96.35%～101.11%,均落在常规生物等效80.00%～125.00%范围内。研究期间2组受试者均未发生导致退出研究的不良事件和严重不良事件。结论2种吡嗪酰胺片制剂在高脂餐后的健康受试者中具有生物等效性,安全性良好。
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吡嗪酰胺是目前临床治疗结核病的主要药物之一，对处于细胞内缓慢生长的结核杆菌有效，口服迅速吸收，广泛分布于全身，主要经肾排泄，在体内弱酸性条件下具有杀菌作用，与异烟肼、利福平联合使用可提高后二者的疗效，有利于提高患者的服药依从性[1]。2019年《世界卫生组织耐药结核病治疗指南整合版》[2]，对于耐多药结核患者长疗程治疗方案的药物分组进行了重要的调整，将吡嗪酰胺作为C组备选药物。我国发布的《中国耐多药结核病和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》[3]，药品分组及治疗意见基本参照世界卫生组织的最新指南，结合中国使用抗结核药物的实情，在分组中调整了C组备选药品的排序，提高了吡嗪酰胺的地位。
为加强对仿制药质量的监管，提升我国制药行业整体水平，保障药品安全性和有效性，根据2016年国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见[4]，需开展国产吡嗪酰胺片与进口原研制剂的生物等效性临床试验。根据2016年国家食品药品监督管理总局制定的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》[5]以及仿制药参比制剂目录(第八批)，本试验选择美国ULTRAtabLaboratories,Inc．生产的用于美国上市销售的吡嗪酰胺片(为原研制剂，未在中国上市)作为参比制剂，以太仓制药厂研制的吡嗪酰胺片(于2007年在我国上市)为受试制剂，进行高脂餐后状态下人体生物等效性试验研究，考察2种吡嗪酰胺在人体内的药代动力学(PK)、生物等效性及安全性，为临床用药提供依据。
1、对象与方法
1.1试验药物
受试制剂:吡嗪酰胺片(太仓制药厂生产，规格:500mg/片，批准文号:国药准字H20073366，批号:190901，有效期至2021年8月)。参比制剂:吡嗪酰胺片(商品名:Pyrazinamide，美国ULTRAtabLaboratories,Inc．生产，规格:500mg/片，以吡嗪酰胺计，批号:19B064A，有效期至2022年3月)。
1.2试验对象
本研究对象为健康志愿者，研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》[6]要求，研究方案和知情同意书均经过首都医科大学附属北京安贞医院临床研究伦理委员会的审查和批准[(2020)药伦审第(8)号]。纳入标准:(1)年龄18～65岁的男性和女性受试者;(2)男性体质量≥50.0kg，女性体质量≥45.0kg，体重指数19.0～26.0kg/m2;(3)能够进行良好沟通，遵守本研究各项要求，自愿签署知情同意书。排除标准:(1)存在重要系统器官疾病;(2)有药物和食物过敏史;(3)有药物滥用、嗜烟或酗酒史;(4)筛选期生命体征、体格检查、临床实验室检查(血常规、尿常规、血生化)、12导联心电图等检查结果存在有临床意义的异常;(5)筛选前14d内使用任何处方药、非处方药、任何维生素产品或中药者;(6)3个月内参加过其他临床试验;(7)其他研究者认为不适合入选的情况。
1.3试验设计
根据国家食品药品监督管理总局2016年发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[7]，本研究采用单中心、随机、开放、两周期、双交叉设计的生物等效性研究。由统计人员制定随机化方案，采用区组随机方法，用SAS软件9.4版本的PLAN过程产生随机分配表，并注明受试者2个试验周期的给药顺序及给药内容。筛选合格的受试者依据入组的先后顺序，参照随机表确定受试者进入2个不同服药顺序组:受试制剂-参比制剂组和参比制剂-受试制剂组，分别在第1天和第8天接受1次受试制剂和1次参比制剂治疗。
受试者于试验前1d入住研究中心，晚餐后禁食不禁水过夜至少10h。按照餐后生物等效性研究标准餐[8]的要求于给药前0.5h开始进食高脂餐，餐后2个不同服药顺序组的受试者按照随机表规定的服药顺序以240ml温水送服受试制剂或参比制剂1片(吡嗪酰胺500mg)。给药前后1h禁止饮水，服药后避免剧烈运动，给药后2h内保持上身直立，4h后可进食。2周期之间洗脱期为7d。在第2次服药后48h采集PK参数评价血样(第10天)并完成相关安全性检查后，受试者离开研究中心。
1.4血浆样本采集及处理
每周期在给药0h(给药前1h内)和给药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0h共20个时点采集静脉血(每次取血约3ml至乙二胺四乙酸二钾真空采血管中);全血在4℃下离心15min(1700×g)后取血浆样品存放于超低温冰箱保存待测。
1.5血药浓度检测
由第三方公司(武汉宏韧生物医药科技有限公司)采用自行开发验证的串联液相色谱-质谱法测定血浆样品中吡嗪酰胺的含量。
1.6统计学处理和等效性评价
PK参数计算由PhoenixWinNonlin8.0完成，以非房室模型法计算以下PK参数:血药峰浓度(Cmax)、血药浓度-时间曲线下面积[AUC，包括从0时至t时AUC(AUC0～t)和从0时至无穷大时AUC(AUCinf)]、达到峰浓度的时间(Tmax)和血浆消除半衰期。
使用SAS9.4软件对各组间数据和主要PK参数Cmax、AUC0～t和AUCinf进行统计处理和等效性评价。符合正态分布的计量资料用x珋±s表示，不符合正态分布的计量资料以M(P0,P100)表示;采用参比制剂标度的平均生物等效性法[8]进行等效性判定，受试制剂和参比制剂的主要PK参数的几何均数比值及其90%置信区间落在80.00%～125.00%范围内，即可判断2种制剂生物等效。Tmax采用非参数检验进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。
1.7安全性评价
本试验安全性评价指标为生命体征、体格检查、实验室检查、12导联心电图表现和不良事件。观察所有受试者在研究期间发生的任何不良事件，对因不良事件退出研究或报告严重不良事件的受试者，提供详细信息。
2、结果
2.1受试者一般资料
共有66名健康志愿者参加筛选，最终24名符合入选标准、不符合排除标准者加入研究。24名受试者中男16名(66.7%)、女8名(33.3%)，年龄21～49岁、平均(35±9)岁，体质量51.4～84.0kg、平均(64±7)kg，身高150～186cm、平均(168±10)cm，体重指数19.1～25.2kg/m2、平均(22.7±1.8)kg/m2。24名受试者均完成2周期给药及随访;全分析集、安全性分析集、PK分析集和生物等效性分析集中纳入24名(100.0%)。
2.22种吡嗪酰胺制剂的平均血药浓度-时间曲线
受试者高脂餐后口服受试制剂和参比制剂后吡嗪酰胺平均血药浓度-时间曲线见图1。血药浓度分析结果表明，受试制剂与参比制剂的药时曲线变化趋势大体相同。
2.32种吡嗪酰胺制剂的PK参数及生物等效性评价
受试制剂-参比制剂和参比制剂-受试制剂不同服药顺序的2组24名受试者均在高脂餐后口服1次受试制剂(n=24)和1次参比制剂(n=24)。2种制剂Tmax、Cmax、AUC0～t、AUCinf和血浆清除半衰期参数见表1。经非参数检验，Tmax在受试制剂与参比制剂间的差异有统计学意义(P=0.040)，但吸收速度相似，差异不明显。采用平均生物等效性法对受试制剂与参比制剂的主要PK参数(Cmax、AUC0～t和AUCinf)进行等效性评价(表2)，受试制剂与参比制剂AUC0～t、AUCinf、Cmax的几何均数比值及其90%置信区间均落在常规生物等效范围内(80.00%～125.00%)，证明在高脂餐后情况下受试制剂与参比制剂生物等效。
2.4安全性评价结果
研究期间共5名(20.8%)受试者发生6例次不良事件，其中尿白细胞升高1例(4.2%)、血尿酸升高2例(8.3%)、血白细胞计数及中性粒细胞计数升高1例(4.2%)、恶心1例(4.2%)。严重程度均为1级，试验完成时均完全恢复，其中尿白细胞升高与试验药物关系为可能无关。其余与试验药物关系为可能有关。研究期间未发生导致退出的不良事件，无严重不良事件发生。
3、讨论
美国ULTRAtabLaboratories,Inc生产的吡嗪酰胺片(商品名:Pyrazinamide)为原研制剂，该药虽然未在中国上市，但符合一致性评价作为原研参比制剂的要求，因此本试验选择该制剂作为参比制剂。太仓制药厂生产的吡嗪酰胺片规格为500mg，根据国家食品药品监督管理总局2016年颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[7]要求采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究;因此，本次生物等效性试验使用的试验药物剂量为500mg，不同于已发表的生物等效性研究中使用1000mg吡嗪酰胺(受试制剂500mg/片，参比制剂250mg/片)[8]。
吡嗪酰胺生物等效性试验的样本量需要根据生物等效性结果如几何均数比值、个体内变异等来计算，预计Cmax和AUC个体内变异系数小于20%，把握度为0.8(β=0.2)时，达到等效需要的例数为19例。考虑到脱落和该药物生物药剂学分类系统分类，最终预计高脂餐后试验24例。本次高脂餐后试验共入组24名，纳入全分析集、安全性分析集、PK浓度分析集、PK参数分析集和生物等效性分析集均为24名。试验中未发现个体内变异大于30%的情况，进一步证实吡嗪酰胺并非高变异药物。
高脂餐后给药后吡嗪酰胺达峰时间为1.38h左右(中位值)，半衰期约为8h，与空腹给药达峰时间0.5h(中位值)结果有所延后，但Cmax、AUC和血浆清除半衰期没有明显差异。这与说明书和文献[9]中的描述是一致的。但本研究的药代动力学参数血浆清除半衰期(约为8h)，较文献报道的血浆清除半衰期(10～11h)短，可能与文献中使用吡嗪酰胺(1000mg)剂量较大有关[8]。
进入生物等效性分析集24名受试者受试制剂与参比制剂吡嗪酰胺主要PK参数Cmax、AUC0～t、AUCinf几何均值的比值(受试制剂/参比制剂)分别为97.00%,98.80%和98.70%;比值相对应的90%置信区间分别为:92.91%～101.27%、96.52%～101.13%、96.35%～101.11%;受试制剂与参比制剂吡嗪酰胺主要PK参数(Cmax、AUC0～t、AUCinf)的几何均值比值的90%置信区间均在生物等效性范围80.00%～125.00%内，即受试制剂与参比制剂在高脂餐后状态下生物等效。Tmax在受试制剂与参比制剂间的差异虽有统计学意义，但2组吸收速度相近，差异不明显。按照生物等效性判定标准，可判定2种制剂生物等效。
高脂餐后试验24名受试者中4名受试者出现不良反应，表现为血尿酸升高、血白细胞计数升高、血中性粒细胞计数升高、尿白细胞升高、恶心，提示受试者对本药物耐受良好。试验中所观察到的不良事件均在试验完成时恢复正常。试验中未发生严重不良事件。
综上所述，试验结果表明受试制剂吡嗪酰胺片(500mg)及参比制剂Pyrazinamide(500mg)单次高脂餐后口服给药在中国健康受试者中具有良好的安全性。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
文章来源：荆珊,刘文芳,李静,赵桂平,谭莉,杨克旭,所伟,鲁春艳,林阳.吡嗪酰胺片高脂餐后服用在健康受试者中的生物等效性和安全性[J].中国医药,2021,16(09):1393-1397.
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主办单位：中国医师协会
出版地方：北京
专业分类：医学
国际刊号：1009-4393
国内刊号：11-4449/R
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创刊时间：1994年
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