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非肿块型DCIS影像学特点与临床病理特征及分子分型的分析

2024-02-02 12 上传者：管理员

摘要：目的:探讨非肿块型乳腺导管内原位癌(DCIS)影像学特点，并分析影像学特点与临床病理特征及分子分型关系。方法:选取2020年6月至2021年6月在我院接受手术治疗的100例非肿块型DCIS患者作为研究对象，进行超声影像分分型，分别为Ⅰ型31例，Ⅱ型15例、Ⅲ型43例及Ⅳ型11例。免疫组化检测病理组织雌激素受体(ER)、孕激索受体(PR)、人类表皮生长因子受体2(HER2)及Ki-67阳性表达；按照St.Gallen标准对患者进行Luminal A型及Luminal B型分子分型。结果:Ⅰ型：导管出现增粗，行走迂曲且管腔内出现低回声；Ⅱ型：乳腺内呈现片状的低回声区域，边界模糊；Ⅲ型：乳腺内呈现片状的低回声区域，可见分布不匀的点状强回声；Ⅳ型：乳腺内腺体及导管分布混乱，结构扭曲；Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型及Ⅳ型非肿块型DCIS患者临床病理资料年龄、肿瘤直径、月经状态、病灶部分、临床症状均无统计学差异(P>0.05),随着超声分型级别的升高细胞核分级也随之升高(P<0.05);Ⅰ型、Ⅱ型患者HER2阳性表达差异无统计学意义(P>0.05),与Ⅰ型相比，Ⅲ型及Ⅳ型的HER2阳性表达升高(P<0.05);与Ⅱ型相比，Ⅲ型的HER2阳性表达升高，但与Ⅳ型差异无统计学意义(P>0.05),Ⅲ型与Ⅳ型的HER2阳性表达组间比较差异无统计学意义(P>0.05);与Ⅰ型相比，Ⅲ型患者Luminal A型、Luminal B型分型分布升高(P<0.05)),与Ⅰ型相比，Ⅳ型患者Luminal B型分型分布升高(P<0.05)),Luminal A型差异无统计学意义(P>0.05)。结论:非肿块型DCIS患者超声主要为钙化型，认为结构紊乱型患者细胞核分级较高，且HER2阳性表达较多，Luminal A型占比降低，Luminal B型占比升高。

关键词：
DCIS
临床病理
分级
病理学
超声
非肿块型乳腺导管内原位癌
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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤疾病，发病率及死亡率均较高，可导致女性第二性征器官损毁及上肢功能障碍[1]。早期乳腺癌从组织病理学上分为乳腺导管内原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)及小叶原位癌(classic lobular carcinoma in situ, LCIS),但前者的发病率更高[2]。DCIS从影响学上可分为肿块型及非肿块型，肿块型DCIS患者临床相关诊断技术较成熟、检出率较高及病死率低，而非肿块型DCIS无明确肿块边界，多为弥漫性病变，早期症状不显著且误诊率较高[3]。近些年，超声是非肿块型DCIS患者临床重要的影响学检查手段，与钼靶、核磁共振等相比具有实时、简单、安全及价廉等优点，已经被临床广泛应用[4]。当前，根据《St.Gallen早期乳腺癌国际专家共识》标准乳腺癌主要分为Luminal A型、Luminal B型两种分子分型[5]。但关于非肿块型DCIS影像学特点与分子分型的关系暂无研究。本文通过收集我院2020年6月至2021年6月100例非肿块型DCIS患者作为研究对象，观察影像学与临床病理、分子分型的关系，为相关研究提供参考依据。

1、资料与方法

1.1 一般资料：

选取2020年6月至2021年6月在我院接受手术治疗的100例非肿块型DCIS患者作为研究对象。纳入标准：①所有患者均经术后病理确诊；②术前均未进行内分泌及化疗治疗；③接受过超声影像学检查；④临床病理资料齐全；⑤单侧病灶。排除标准：①超声影像学表示DCIS患者为肿块型；②术前进行新辅助治疗；③合并浸润性导管癌；④两名超声医生对图像判读意见不一致者；⑤参与其他临床项目研究者。100例非肿块型DCIS患者均为女性，年龄23～78岁，平均年龄(48.50±8.00)岁，病灶直径5mm～30mm, 平均直径(21.20±3.80)mm, 其中左侧病变为43例，右侧病变为57例。100例患者均了解本文研究内容，签署知情同意书。

1.2 超声及分型：

检查前询问患者疾病史，患者保持仰卧位，双侧上肢上举外展，完全暴露双侧乳房及腋窝，观察乳房形态、大小及乳头是否溢液，必要时可进行检查。采用百胜彩超mylab60超声诊断仪，探头频率为5～12Mhz, 迈瑞Mindray彩色多普勒超声，探头频率5～14Mhz。对双侧乳房的各个象限、乳头及乳晕及腋尾进行多切面扫查，同时以腺体前方的脂肪组织作为参照对比扫查双侧乳腺的同个区域，观察有片状低回声区、局限腺体扭曲、导管异常及钙化等现象。由两位7年以上的乳腺超声检查经验的医师，在不知病理结果的前提下进行分析，若分析结果不一致，则协商一致后记录数据资料。根据给肿瘤乳腺病变分类标准，将非肿块DCIS超声分为四种类型。Ⅰ型：导管型，单支或多支导管异常扩张，且内部存在低回声或混合回声；Ⅱ型：腺体型，腺体内存在不规则片状回声及小岛状低回声聚集；Ⅲ型：钙化型：存在钙化灶，形态不规则，当钙化灶松散或聚集分布在导管或腺体内，均归为该类型。Ⅳ型：结构紊乱型，腺体及导管不均匀分布，结构扭曲。

1.3 临床资料收集：

对100例患者年龄、病灶直径、病灶部位、月经状态、临床症状及细胞核分级等资料进行收集。

1.4 免疫组化检测病理组织雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激索受体(progesterone receptor, PR)、人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER2)及Ki-67阳性表达：

病理切片在65℃恒温箱中烤片2h, 在二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ中分别浸泡20min, 梯度酒精脱水，后将切片浸入PSB冲洗。切片滴加柠檬酸缓冲液，于微波炉中进行高温修复，PBS冲洗，切片中加入50～100μL的3%过氧化氢，37℃孵育20min; 0.05%胎牛血清室温封闭30min后甩干。滴加1抗，4℃孵育过夜，次日取出，加入二抗，37℃孵育30min。DAB显色，苏木精复染，光镜下观察。阳性标准：ER、PR阳性可在细胞核表达为黄色颗粒，按照阳性细胞占比，<1%为(-),1%～25%为(+),26%～50%为(++),>50%为(+++)。<1%为阴性，≥1%为阳性；HER2阳性在细胞膜上表现为棕黄色渔网状颗粒，(-)或(+)为阴性，(+++)为阳性，(++)者进一步进行荧光原位杂交检测，如基因扩散记为阳性，不扩散记为阴性；Ki-67随机选取500个细胞进行观察，以阳性细胞的百分数作为增殖指数记录，当增殖指数≥20%为Ki-67阳性，反之则为阴性。

1.5 参考St.Gallen标准，分为Luminal A型：

ER和(或)PR阳性，HER2阴性，Ki-67低表达(<20%);Luminal B型：ER和(或)PR阳性，HER2阴性，Ki-67高表达(≥20%),或表现为ER和(或)PR阳性，HER2阳性，Ki-67低表达或高表达。

1.6 统计学分析：

采用SPSS23.0软件对本次数据进行分析，计量资料采用均值±标准差表示，组间两两比较采用LSD-t检验，多组比较采用单因素方差分析，计数资料以n(%)形式表示，采用χ2检验分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 影像学分型：

图1A:患者，女，46岁，非肿块型DCIS(I型)导管出现增粗，行走迂曲且管腔内出现低回声(箭头);图1B:患者，女，31岁，非肿块型DCIS(Ⅱ型)乳腺内呈现片状的低回声区域，边界模糊(箭头);图1C:患者，女，40岁，非肿块型DCIS(Ⅲ型)乳腺内呈现片状的低回声区域，可见分布不匀的点状强回声(箭头);图1D:患者，女，61岁，非肿块型DCIS(Ⅳ型)乳腺内腺体及导管分布混乱，结构扭曲(箭头),见图1。

图1 非肿块型DCIS患者的影像学分型

2.2 不同分型的非肿块型DCIS患者临床病理特征比较：

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型及Ⅳ型非肿块型DCIS患者临床病理资料年龄、肿瘤直径、月经状态、病灶部分、临床症状均无统计学差异(P>0.05),随着超声分型级别的升高细胞核分级也随之升高(P<0.05),见表1。

表1 Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型及Ⅳ型非肿块型DCIS的临床病理特征比较

2.3 DCIS患者ER、PR、HER2及Ki-67阳性表达：

Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型及Ⅳ型非肿块型DCIS患者ER、PR阳性表达及Ki-67水平比较均无统计学差异(P>0.05),HER2阳性表达差异有统计学意义(P<0.05);Ⅰ型、Ⅱ型患者HER2阳性表达差异无统计学意义(χ2=1.086, P=0.297),与Ⅰ型相比，Ⅲ型及Ⅳ型的HER2阳性表达升高(χ2=15.191, P<0.001;χ2=7.449, P=0.006);与Ⅱ型相比，Ⅲ型的HER2阳性表达升高(χ2=4.581, P=0.032),但与Ⅳ型差异无统计学意义(χ2=2.345, P=0.126),Ⅲ型与Ⅳ型的HER2阳性表达组间比较差异无统计学意义(χ2=0.008, P=0.927),见表2。

表2 非肿块型DCIS Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型及Ⅳ型分型与ER PR HER2及Ki-67关系分析n(%)

2.4 DCIS患者分子分型比较：

与Ⅰ型相比，Ⅱ型患者Luminal A型、Luminal B型分型分布，比较差异无统计学意义(χ2=1.322,P=0.250;χ2=1.759,P=0.185);与Ⅱ型相比，Ⅲ型患者Luminal A型、Luminal B型分型分布，差异无统计学意义(χ2=1.561,P=0.212;χ2=2.248,P=0.134);Ⅲ型与Ⅳ型相比，在Luminal A型、Luminal B型分型分布上比较差异无统计学意义(χ2=0.077,P=0.781;χ2=0.219,P=0.640)。但与Ⅰ型相比，Ⅲ型患者Luminal A型、Luminal B型分型分布升高(χ2=9.279,P=0.002;χ2=11.901,P=0.001),与Ⅰ型相比，Ⅳ型患者Luminal B型分型分布升高(χ2=9.279,P=0.002;χ2=8.979,P=0.003),Luminal A型差异无统计学意义(χ2=3.079,P=0.079),见表3。

表3 不同超声分型的非肿块型DCIS与分子分型的关系n(%)

3、讨论

肿块型DCIS组织边界明确，但非肿块型DCIS组织无明确边界，且与乳腺良性增生病变混淆，导致超声诊断率降低，因此，了解非肿瘤型DCIS疾病超声主要分型，且与临床病理特征的关系对于疾病诊断及疾病治疗具有重要意义。Luminal A型、Luminal B型是乳腺癌患者主要分子分型，Luminal B型的患者临床分级更高，且更易发生淋巴结转移且预后更差。本文通过研究发现，不同影像学分级的非肿瘤型DCIS患者的临床病理特征及分子分型也存在差异，希望为相关研究提供有利参考。

本文研究结果显示，非肿瘤性DCIS患者的超声影像分型主要分为导管型(Ⅰ型)、腺体型(Ⅱ型)、钙化型(Ⅲ型)及紊乱型(Ⅳ型),分别为31例、15例、43例及11例，其中以Ⅲ型的患者占比最多。钙化是细胞代谢旺盛，血供紊乱或局部出血，含有铁血黄素沉积，加之钙离子和碱性磷酸酶增加，进一步导致钙化[6]。研究发现，多数乳腺癌患者影像均表现为微小钙化，其中DCIS占乳腺癌中的80%[7]。我国学者对非肿瘤性DCIS患者进行钼靶检查，高级别DCIS病变以钙化型居多，低中级别DCIS病变以非钙化型为主[8]。病理特征显示：DCIS起源于终末导管，癌细胞局限于受累导管及小叶腺腔中，基底膜完整，主要表现为导管型。有学者研究表明，乳腺DCIS病理类型表现多样，超声表现差异较大，非肿瘤型DCIS患者主要以导管型及钙化型最为常见[9]。本文与之研究结论相似。腺体型DCIS患者因肿瘤体边界模糊不清很难被确诊，同时紊乱型DCIS患者导管分布混乱易导致超声诊断漏诊。

本文研究结果显示，非肿瘤型DCIS分型患者的与临床病理特征年龄、肿瘤直径、月经状态、病灶部分、临床症状均无关联性，但是紊乱型DCIS患者的细胞核分级更高，说明超声影像分型与患者细胞核分级存在关联性。细胞核分级可分为低、中及高级别，并表现为实性、筛状、微乳头状等结构模式。高级别的DCIS一般较容易被识别，细胞核可呈现多形性，且细胞核异常分裂，导管坏死及炎症浸润显著[10]。高级别DCIS可沿着导管蔓延，累及大导管，浸润细胞周围基底膜，导致部分肌上皮细胞缺失，出现单个或多个细胞向外突出，超声将这种现象归为腺体型。但当周围纤维结缔组织发生增生，可形成不规则界面，超声显示为紊乱型。本文研究发现，紊乱型DCIS患者细胞核分级更高，这可能与瘤体内结构紊乱且细胞恶化程度更高相关。本文研究结果显示：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型及Ⅳ型非肿块型DCIS超声分级与HER2表达相关。导管型DCIS患者HER2表达主要为阴性，这意味着导管型患者的预后较好。钙化型及紊乱型患者的HER2阳性表达更高，可能与紊乱型患者细胞出现局部坏死，钙化型肿瘤钙盐沉积严重，提示患者患者肿瘤侵袭性更强相关。Luminal A型、Luminal B是乳腺癌患者主要分子分型，且Luminal A型患者的病情更轻，Luminal B型患者年龄偏大、病理分级更高且多为淋巴结转移，认为与Luminal A型相比，Luminal B型临床治疗效果及预后更差。本文研究结果显示：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型及Ⅳ型非肿块型DCIS患者在Luminal A型、Luminal B型占比不同，导管型在Luminal A型占比更多，Luminal B型在钙化型及紊乱型患者占比更多。有研究发现，Luminal B型乳腺癌患者发生癌细胞远处转移的概率更高，这与HER2阳性表达相关[11]。本文认为Luminal B型非肿瘤型DCIS患者Luminal B占比较高的分型为钙化型及紊乱型，该类患者疾病进展更快，且预后更差。

综上所述：非肿块型DCIS患者超声主要为钙化型，认为结构紊乱型患者细胞核分级较高，且HER2阳性表达较多，Luminal A型占比降低，Luminal B型占比升高。

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基金资助:湖南省教育厅医学科学研究项目,(编号:21C0236);