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酰胺质子转移成像技术在阻塞性睡眠呼吸暂停中应用

2024-04-09 55 上传者：管理员

摘要：目的探讨酰胺质子转移(APT)磁共振成像在诊断阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者的可行性。方法前瞻性搜集患有OSA的患者13例和性别、年龄匹配的正常对照组20名，对两组分别进行临床资料分析、临床心理学量表评估，对各感兴趣脑区进行常规磁共振成像及酰胺质子转移成像，计算每个感兴趣区3.5 ppm处酰胺质子不对称磁化转移率(MTRasym),比较不同脑区两组间MTRasym(3.5 ppm)的差异，分析各个脑区的MTRasym(3.5 ppm)与爱普沃思嗜睡程度评价表(ESS)评分的相关性。结果与对照组相比，OSA组患者的双侧海马、左侧尾状核和左侧颞叶白质的MTRasym(3.5 ppm)升高，差异有统计学意义(P均<0.05),余脑区的MTRasym(3.5 ppm)在2组间差异无统计学意义(P均>0.05),左侧豆状核、左侧海马的MTRasym(3.5 ppm)与ESS评分呈正相关(r=0.863,P=0.007;r=0.707,P=0.037)。结论利用APT磁共振成像发现OSA患者双侧海马、左侧尾状核和左侧颞叶白质的MTRasym(3.5 ppm)升高，左侧豆状核、左侧海马的MTRasym(3.5 ppm)与ESS评分具有相关性，提示APT磁共振成像技术可能成为OSA患者早期代谢改变提供诊断依据。

关键词：
上呼吸道
磁共振成像
酰胺质子转移
间歇性氧饱和度降低
阻塞性呼吸睡眠暂停
高碳酸血症
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阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea, OSA)是一种以上呼吸道部分或完全阻塞为特征的疾病，睡眠期间膈肌持续用力呼吸，导致间歇性氧饱和度降低和高碳酸血症[1]。全球有9.36亿30～69岁的成年人患有轻度至重度OSA,而中国是受影响人数最多的国家[1]。OSA患者的脑结构损伤出现在不同的核部位以及白质区域，这些结构变化可能会影响患者的认知、情绪和呼吸功能等[2]。有文献表明OSA与脑相关区域淀粉样蛋白-b的病理性沉积有关[3],而酰胺质子转移(amide proto transfer, APT)磁共振成像是一种新型的磁共振分子成像技术，可以敏感地探测组织中游离蛋白质和多肽[4]。

既往有研究利用OSA受试者的磁化转移(magnetization transter, MT)比值来探究其与疾病严重程度[呼吸暂停低通气指数(AHI)]之间的关系，发现局部MT值与OSA疾病严重程度呈显著负相关[5]。但目前未有应用APT成像检测OSA患者相关脑区异常表现。因此，本研究旨在用APT成像技术检测OSA患者和正常对照组相关脑区APT参数的改变，探讨APT磁共振成像技术在OSA患者脑损伤评估中的价值。

1、资料与方法

1.1研究对象

前瞻性搜集2021年10月至2022年12月间在南方医科大学附属第三医院因打鼾而接受检查的OSA患者13例和正常对照组20名。(1)OSA组。纳入标准：符合2017年版《美国睡眠医学会睡眠及其相关事件判读手册规则、术语和技术规范2.3版》OSA诊断标准，AHI>5次/h。排除标准：①合并其他睡眠障碍；②心脏病、精神疾病；③左利手；④脑外伤；⑤酗酒、滥用毒品及精神类药物等病史；⑥常规MRI扫描存在头颅器质性病变；⑦有MRI扫描禁忌症。(2)对照组。纳入标准：符合ESS<6分、2004年版MoCA总分≥26分。排除标准同OSA组。此外，所有入组被试均为汉族、右利手、具有小学以上文化程度及年龄18～70岁。所有受检者均被详细告知实验内容和方法，并签署知情同意书。

1.2多导睡眠监测

OSA组患者睡眠监测前24 h内禁止摄入任何影响睡眠的饮品(如茶、咖啡及酒精等),总监测时间≥8 h,根据被试的睡眠习惯确定监测开始时间。采用澳大利亚compumed-greal多导睡眠监测仪在MRI图像采集前3天内进行整夜多导睡眠监测，所有数据由一位经过培训的医师进行解读。

1.3认知功能评定

多导睡眠监测前，由临床心理科具有专业评估资格的心理测验医师在一独立、安静房间内对受试者进行蒙特利尔认知评估(MoCA)量表[6]检查。量表评分均按标准执行，MoCA量表总分30分，受教育水平<12年，测试得分加1分得分以校正偏差，≤26分为认知功能障碍。

1.4 MRI检查

采用3.0 T MR扫描仪(Philips Achieva, the Netherlands),15通道颅脑线圈。嘱受检者扫描过程中保持头部不动。(1)T1WI序列，扫描参数：TR 2.6 ms, TE 4.6 ms,翻转角1°,视野230 mm×183 mm,体素0.65 mm×0.8 mm,矩阵356×229,层厚6.5 mm,层数21,扫描时间为81 s。(2)T2WI:脉冲时间：TR 4000 ms, TE 107 ms,翻转角90°,视野230 mm×150 mm,体素0.6 mm×0.6 mm,矩阵384×384,层厚6.5 mm,层数21,扫描时间为104 s。(3)APT成像扫描参数：TR 5864 ms, TE 7.8 ms,视野229 mm×117 mm,体素1.8 mm×1.8 mm,矩阵128×1.8,层厚5 mm,层数28,扫描时间为692 s。

1.5数据后处理

将所有数据传输至后处理工作站使用ISP软件(Version7,Philips Healthcare),结合T1WI及T2WI在APT图上手工放置感兴趣区。选取部位为双侧额叶、尾状核、豆状核、丘脑、枕叶、双侧颞叶和海马，具体方法见图1、2。计算各组APT值，即3.5 ppm处非对称性磁化传递率(magnetic resonance ratio asymmetry, MTRasym),计算公式：MTRasym=(S-3.5ppm-S3.5ppm)/S0[7],其中S-3.5ppm、S3.5ppm分别为施加饱和脉冲在-3.5 ppm和3.5 ppm的信号强度，S0为未施加饱和脉冲的信号强度。

1.6统计学方法

采用SPSS 19.0软件，所有计量资料以均数±标准差表示，对所有受试者年龄、临床认知量表评分得分及各感兴趣区域APT值首先行正态检验及方差齐性检验，如样本符合正态分布并且方差齐，则组间比较行t检验；如符合正态分布但方差不齐，则组间比较行近似t检验；如样本不符合正态分布，采用非参数检验法。将双侧额叶灰质和海马MTRasym(3.5 ppm)与爱普沃思嗜睡程度评价量表(ESS)评分分别进行Pearson相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

OSA组和正常对照组年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。两组MoCA评分和ESS评分差异有统计学意义(P<0.05),详见表1。

表1 OAS组和对照组临床资料比较

2.2两组受试者各感兴趣区域MTRasym(3.5 ppm)比较

表2 OSA组和正常对照组间各脑结构MTRasym (3.5 ppm)值的比较

表3 OSA组不同感兴趣区APT值与ESS评分的相关性

与对照组相比，OSA组双侧海马、左侧颞叶白质区域APT值升高(P<0.05),余其他部位两组间差异无统计学意义(均P>0.05),详见表2。

2.3 OSA组不同感兴趣区APT值与ESS评分的相关性分析

在所有受试者中，左侧豆状核、左侧海马的MTRasym(3.5 ppm)值与ESS评分均呈明显正相关(r=0.863,P=0.007;r=0.707,P=0.037);而其他脑结构MTRasym(3.5 ppm)值均与ESS评分无统计学相关性(r=0.011～0.717,P>0.05)(表3)。

3、讨论

OSA是现在临床上最常见的睡眠障碍疾病[1]。最近有假设认为，OSA综合征可能被认为是一种临床前阿尔茨海默病，其已被认为与认知障碍风险相关[8],目前关于OSA的临床诊断主要依靠临床心理学和神经影像学检查，近年来发展迅速的功能性神经影像技术从分子层面可早期识别脑功能性改变，本研究所运用的磁共振APT技术[9]通过将组织中的内源性可移动细胞蛋白和多肽中的酰胺质子与水分子进行交换进而产生图像对比度，已在脑梗死、脑肿瘤等的运用中取得较大进展[10]。

在既往研究中，动物实验发现海马对间歇缺氧最敏感，是研究阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征早期发现脑组织代谢变化的最佳部位[11]。而且OSA中度以上患者，海马区无氧酵解产物堆积，因而磁共振波谱(MRS)中海马区乳酸(代表缺血缺氧的指标)升高[12],说明海马区夜间缺氧明显，乳酸堆积，神经元功能损伤。另有研究发现利用扩散张量成像(DTI)研究OSA患者的大脑白质纤维结构的变化[13],发现OSA患者存在广泛的大脑白质纤维束损伤，以左侧为著，OSA患者的大脑白质结构及认知功能损伤程度随着睡眠期间缺氧严重程度加重而增大。基于此，本研究选取大脑相关脑区为感兴趣区域。

新近研究发现OSA与脑淀粉样蛋白-b42动态变化的病理改变相关[14,15,16]。在OSA患者中的脑脊液中淀粉样蛋白-b42水平降低和淀粉样蛋白-b脑沉积增加，但是获取患者生物标记物属于有创检查，在临床应用并不广泛。OSA患者一般都是通过持续气道正压(CPAP)治疗，通常可以恢复大脑结构变化和认知障碍[17]。有研究报道CPAP治疗1年后OSA患者脑脊液淀粉样蛋白-b42的含量，结果显示淀粉样蛋白-b42恢复到脑脊液正常浓度[18]。因此OSA有可能代表阿尔茨海默病的临床前阶段，其中生物标志物的变化发生在神经退行性变的非常早期阶段。本研究结果显示，与对照组相比，OSA组双侧海马、左侧颞枕叶白质的APT值均有不同程度的升高，这可通过部分标本研究结果所提示的OSA患者脑白质中淀粉样蛋白β沉积引起[19]来解释，由于淀粉样蛋白的沉积，APT信号强度会增加。但一项使用7.0 T MR设备的研究发现，APTw信号在正常睡眠期间没有显著变化，但随着睡眠剥夺时间的增加而下降，睡眠剥夺后海马中存活神经元的数量较低，其原因可能是过度的内质网应激[20]。以上关于双侧海马的APT研究结果并不一致，可能与患者样本量小或患者纳入标准不同而导致偏差有关。另外还发现左侧海马、左侧豆状核的MTRasym(3.5 ppm)与ESS评分呈正相关，患者脑白质异常区以左侧为主，推测可能是OSA患者均为右利手，且有研究发现OSA患者左侧海马体积有减少[21],而且伴随着双侧海马旁回体积减少[22]。海马体积减少，对淀粉样蛋白β沉积的清除能力减弱，从而导致其沉积增加。豆状核与ESS评分之间呈正相关，可能左侧豆状核的MTRasym(3.5 ppm)与ESS评分呈正相关，这也许是因为海马与基底核区之间存在纤维联系，在认知、应激方面关系密切[12]。因此，MTRasym(3.5 ppm)不仅在OAS诊断中发挥作用，也与OSA的疾病严重程度密切相关，这将有助于监测OSA患者的病情。

图1A～D男，45岁，OSA患者，MRI横断位T1WI、T2WI和APT图。

图2A～D男，45岁，OSA患者，MRI横断位T1WI、T2WI和APT图。

2A.MRI横断位T1WI序列，橙色、蓝色、绿色分别表示颞叶、海马、枕叶的ROI;2B.MRI横断位T2WI序列；2C、2D.APT图，参考T1W1和T2WI上双侧双侧颞叶、海马、双侧枕叶的位置，在APT成像分别勾画ROI

本研究的局限性：(1)样本量较小，对于研究大脑亚区MTRasym(3.5 ppm)的精确程度有一定限度；(2)本研究为横断面研究，未来需开展大样本纵向研究，并研究CAPA治疗后相关脑区MTRasym(3.5 ppm)的变化程度。

总之，作为一种安全无创的磁共振分子成像技术，APT可显示OSA患者与正常对照组间左侧颞叶叶白质、左侧尾状核和双侧海马蛋白含量的差异，且APT值与ESS评分呈显著相关。因此，APT成像将在评估OSA的临床诊断、病情监测、病理生理研究等方面提供一定的指导作用。

参考文献:

[12]冯伦伦,金蓉,曹城浩,等.阿尔茨海默病患者认知功能减退的海马亚区结构改变分析[J].临床放射学杂志,2022,41:1819-1824.

基金资助:南方医科大学2021年度国家级､省级､校级大学生创新创业训练计划项目(编号:202112121253);

文章来源:张亚茹,张晓东,陈焱君,等.酰胺质子转移成像技术在阻塞性睡眠呼吸暂停中的应用[J].临床放射学杂志,2024,43(04):505-509.