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嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者血NSE水平与临床特征的关系

2024-03-29 56 上传者：管理员

摘要：目的研究血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(PPGL)临床特征的关系。方法选取2019年1月至2022年12月诊断的501例PPGL患者，按照NSE正常(≤16.3 ng/mL)和NSE升高(>16.3 ng/mL)进行分组，比较两组临床特征的差别。结果 NSE升高组患者与NSE正常组相比，肿瘤原发灶直径更大(5.00 cm vs 4.60 cm),24 h尿去甲肾上腺素(NE),24 h尿多巴胺(DA)水平更高，出现转移病变的比例更高(31.6%vs 13.7%)(P<0.05)。NSE水平与肿瘤原发灶大小(r=0.131,P<0.05)、24 h尿NE水平(r=0.195,P<0.05)、24 h尿DA水平(r=0.119,P<0.05)成正相关。结论在PPGL患者中，NSE水平与肿瘤大小、分泌功能以及是否发生转移相关。

关键词：
CT检查
PPGL
儿茶酚胺
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤
神经元特异性烯醇化酶
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嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL)是一种可以合成、分泌大量儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤。PPGL临床常表现为血压升高、头痛、心悸、大汗等症状，其定性诊断依赖于血、尿儿茶酚胺及其代谢产物的测定，定位诊断则有赖于CT检查和放射性核素显像。所有PPGL均具有转移潜能，PPGL的转移被定义为在非嗜铬组织如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织中出现了病灶[1]。

神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)是一种糖酵解酶，广泛分布于神经元细胞及神经内分泌细胞中，在PPGL等起源于神经内分泌细胞的肿瘤组织也有异常表达[2]。目前关于PPGL患者NSE水平的研究较少，本研究拟通过回顾性分析，探索PPGL患者NSE水平与临床特征的关系，指导临床诊治。

1、材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2019年1月至2022年12月在北京协和医院经临床或病理明确诊断为PPGL的患者。缺乏NSE检验结果的患者被排除。本研究经北京协和医院伦理委员会审核批准(审批号：I-23PJ557)并取得患者知情同意。

1.2 研究方法

本研究为回顾性研究。收集入组患者的以下信息：1)基本信息，如年龄、性别。2)临床表现，如病程中最高血压情况、是否存在头痛、心悸、大汗等嗜铬细胞瘤典型三联征表现。3)检验结果，包括NSE、24 h尿去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)、肾上腺素(epinephrine, E)、多巴胺(dopamine, DA)、血浆甲氧基肾上腺素(metanephrine, MN)、甲氧基去甲肾上腺素(normetanephrine, NMN)。按24 h尿儿茶酚胺水平对患者进行分组，24 h尿E升高的为E分泌型，仅24 h尿NE升高的为NE分泌型，两者都不升高的为无分泌型。4)影像学结果：包括肾上腺CT、奥曲肽显像、131I-间碘苄基胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)显像，通过影像学对患者的肿瘤部位、大小、数量以及复发、转移情况进行评估。5)一代测序或NGS测序结果。6)病理诊断及免疫组化结果。

1.3 统计学分析

通过SPSS 22.0对数据进行统计分析。通过Shapiro-Wilk(S-W)检验对连续变量进行正态性检验，该研究涉及的所有连续变量均为非正态分布，结果以中位数(25%,75%)表示，并通过秩和检验进行组间比较。分类资料以频数(百分率)表示，通过卡方检验进行组间比较。变量之间的相关性通过Spearman相关性分析进行检验。P<0.05时认为两组之间具有统计学差异。

2、结果

2.1 PPGL患者的基本信息及临床特征分析

本研究共纳入501例PPGL患者，包括男性236例(47.1%)、女性265例(52.9%)。其中32例(6.4%)患者存在复发，89例(17.8%)患者存在转移。中位起病年龄为41.0(29.0,52.0)岁，中位诊断年龄为45.0(31.8,56.3)岁。共267例患者接受基因检测，其中113例携带有PPGL易感基因胚系突变，最常见的包括SDHB突变(51例，19.1%),VHL突变(17例，6.4%),RET突变(14例，3.1%)。

339例(79.0%)患者存在高血压，273例(58.2%)例患者存在典型临床表现。57例(24.8%)患者存在多发肿瘤，肿瘤最常见的起源部位为肾上腺(56.8%),其他起源部位还包括：腹膜后(28.7%)、头颈部(2.1%)、膀胱(1.8%)、心脏(1.2%)等。肿瘤原发灶中位直径为4.8(3.3, 6.3)cm。肿瘤分泌功能方面，以NE分泌型最为多见213例(43.1%),E分泌型169例(34.2%),无分泌型112例(22.7%)。奥曲肽显像和MIBG显像阳性率分别为67.1%和79.9%。共330例患者行手术治疗并明确病理诊断，其中255例患者行Ki67免疫组化检测，102(40.0%)例患者Ki67≥3%。

2.2 NSE正常组与NSE升高组PPGL的临床特征比较

以北京协和医院NSE参考范围上限16.3 ng/mL为切点值，NSE≤16.3 ng/mL的387例患者归入NSE正常组，NSE>16.3 ng/mL的114例患者归入NSE升高组。NSE升高组患者与NSE正常组相比，患者肿瘤原发灶直径更大[5.00(3.60,7.10)cm vs 4.60(3.30,6.13)cm, P<0.05],出现转移病变的比例更高(31.6% vs 13.7%,P<0.05);此外，NSE升高组Ki67≥3%的比例更高(50.0% vs 36.8%),但差异无统计学意义(表1)。二者在性别、起病年龄、临床表现、肿瘤起源部位、多发病灶比例、功能显像、SDHB突变情况、复发情况等方面差异无统计学意义。在生化检测结果方面，NSE升高组患者24 h尿NE,24 h尿DA、血浆NMN水平更高，肿瘤以NE分泌型为主(表1)。

2.3 NSE最高1/4组与NSE最低1/4组临床特征的比较

以本研究纳入的501例患者NSE水平的25百分位(11.5 ng/mL)、75百分位(16.0 ng/mL)为切点值，将NSE≤11.5 ng/mL的患者归入NSE最低1/4组，将NSE≥16.0 ng/mL的患者归入NSE最高1/4组。比较两组之间的临床特征，发现NSE最高1/4组患者中男性更多，病程中最高舒张压更高，24 h尿NE、24 h尿DA水平更高，肿瘤原发灶直径更大[5.05 (3.73,7.18)cm vs 4.15(3.03,6.20)cm, P<0.05],更易出现多发病灶(28.4% vs 13.0%,P<0.05),出现转移的比例更高(30.2% vs 13.4%,P<0.05)(表2)。

2.4 NSE水平与PPGL临床特征的相关性分析

对NSE值与肿瘤原发灶大小、病程中最高收缩压、最高舒张压、尿儿茶酚胺水平、Ki67进行相关性分析，提示NSE水平与肿瘤原发灶大小(r=0.131,P<0.05)、24 h尿NE水平(r=0.195,P<0.05)、24 h尿DA水平(r=0.119,P<0.05)成正相关，与血压水平、Ki67水平无显著相关性。

2.5 无复发转移患者中NSE水平与临床特征的关系

在无复发转移的患者中进一步分析NSE水平与临床特征的关系，NSE升高组患者相比NSE正常组患者，血压水平更高[收缩压：200(180,230)mmHg vs 190(160,210)mmHg; 舒张压：120(105,140)mmHg vs 110(100,120)mmHg, P<0.05](1 mmHg=0.133 kPa),肿瘤原发灶更大[5.00(3.95,7.20)cm vs 4.70(3.30,6.30)cm, P<0.05],24 h尿NE水平更高，肿瘤以NE分泌型为主(表3)。

表1 NSE正常组与NSE升高组患者的临床特征比较

无复发转移组相关性分析显示，NSE水平与24 h尿NE水平(r=0.167,P<0.05)、肿瘤原发灶直径(r=0.149,P<0.05)成正相关。

2.6 转移组患者中NSE水平与临床特征的关系

针对转移组患者进行亚组分析，NSE升高的患者24 h尿NE,24 h尿DA水平更高，而肿瘤起源部位、原发灶大小、分泌类型等并无统计学差异(表4)。此外，NSE升高组相比NSE正常组，SDHB胚系突变比例(59.1% vs 34.4%)、生长抑素受体显像阳性率(96.2% vs 81.1%)更高，但差异无统计学意义。

表2 NSE最高1/4组与NSE最低1/4组患者的临床特征比较

表3 无复发转移患者组中NSE正常组与NSE升高组患者的临床特征比较

表4 转移组中NSE正常组与NSE升高组的临床特征比较

转移组相关性分析显示转移组中NSE水平与24 h尿NE水平(r=0.321,P<0.05)、24 h尿DA水平(r=0.269,P<0.05)成正相关。

3、讨论

NSE是神经元和神经内分泌细胞所特有的一种烯醇化酶，主要作用是催化磷酸甘油变成磷酸烯醇化丙酮酸，参与糖酵解。肿瘤细胞代谢、增殖活跃，糖酵解作用增强，细胞中NSE增加，NSE释放入血增加；另一方面，肿瘤增殖过快出现内部坏死时，死亡细胞裂解后细胞内的NSE释放入血也可能导致NSE升高。因此血清NSE水平在肿瘤发生时增高，可作为一种肿瘤标志物被应用于临床。在小细胞肺癌中，NSE用于诊断的灵敏度56%,特异性76%,联合CYFRA21.1则可进一步提升诊断效能[3];治疗前存在NSE升高的患者，总生存率及无进展生存率都更低[4]。在胰腺神经内分泌肿瘤中，组织病理学分级更高、存在肝转移的患者，NSE水平也更高；治疗后病情稳定的患者中NSE水平下降，而病情进展的患者NSE水平进一步升高[5]。

PPGL是一类起源于肾上腺髓质或交感神经链的，可以合成、分泌儿茶酚胺的神经内分泌肿瘤。既往对于血清NSE水平与PPGL临床特征的研究数量有限。一项纳入26例PPGL患者的研究发现13例无转移PPGL患者的NSE水平正常，而13例转移性PPGL患者中54%存在NSE升高[6]。另一项研究发现23例无转移PPGL患者的NSE水平均处于正常范围，且与正常人群NSE水平差异无统计学意义，而3例转移性PPGL患者的NSE水平则均存在明显升高[7]。但上述研究样本量较小，且未对其他临床特征进行统计分析。

本研究分别以北京协和医院NSE正常上限值(16.3 ng/mL),以及入组患者NSE水平的25、75百分位作为切点，比较NSE偏低组与NSE偏高组临床特征的差异。发现NSE更高的患者中，肿瘤原发灶更大，24 h尿NE、24 h尿DA水平以及血NMN水平更高，存在多发肿瘤、转移性病灶的比例也更高。这提示NSE与更高的肿瘤负荷和更强的肿瘤分泌功能相关。当肿瘤负荷高、分泌功能强时肿瘤细胞无氧糖酵解增加，肿瘤细胞内NSE水平更高，释放入血的NSE也更多；此外，当肿瘤代谢、增殖更快时，也更易因血供不足出现肿瘤内部坏死，导致细胞内NSE释放入血。针对转移组的亚组分析显示NSE水平与24 h尿NE、24 h尿DA水平相关，但与原发灶大小并无统计学关联，这可能与肿瘤出现转移后原发灶大小难以反应整体肿瘤负荷相关。针对无转移组患者的分析显示，18.2%无转移患者同样存在NSE升高，这些患者肿瘤原发灶体积偏大、肿瘤分泌水平更高。本研究中NSE用于判断转移的灵敏度为40.4%,特异度为81.1%。

综上，NSE是一种神经内分泌肿瘤标志物，在PPGL中，其水平与肿瘤大小、分泌功能以及是否发生转移相关。NSE升高的患者PPGL肿瘤直径更大，分泌功能更强，且多表现为NE分泌型，更常发生转移。因此，NSE测定在PPGL患者的临床评估、瘤负荷的判断上可以起到辅助作用。

参考文献:

[1]中华医学会内分泌学分会.嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识2020[J].中华内分泌代谢杂志,2020,36:737-750.

基金资助:中央高水平医院临床科研业务费(2022-PUMCH-C-028);中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-C&T-B-002);

文章来源:李天翊,张文倩,陈映含等.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤患者血NSE水平与临床特征的关系[J].基础医学与临床,2024,44(04):533-538.