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TLR2在消化道肿瘤发生发展中作用的研究进展

2023-08-02 96 上传者：管理员

摘要：Toll样受体2(TLR2)是一种模式识别受体(PRR),能利用TLR2-MyD88等途径介导机体的免疫与炎性反应、血管生成等生理过程。TLR2表达于细胞表面，可被外源PAMPs及内源DAMPs激活，通过MyD88、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、MAPK等经典与非经典信号途径调节细胞核RNA表达，介导消化道肿瘤发生发展。

关键词：
TLR2
恶性肿瘤
消化道肿瘤
肝癌
胃癌
胰腺癌
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消化系统肿瘤在中国是发病率最高的恶性肿瘤，严重危害人民健康。消化系统肿瘤包括食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和结直肠癌等，在中国，其发病率和死亡率均居前列。2016年，肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌的发病人数分别居第2、3、4和6位，仅次于排名首位的肺癌，发病率共占总发病率35.6%;死亡人数分别居第2～5位，死亡率共占总死亡率42.0%[1]。同时根据2020全球癌的统计，结直肠癌、肝癌、胃癌3者的发病率总和已占到总发病率的16.3%[2]。由此可见，消化道肿瘤已经成为癌治疗的一重要课题，深入了解消化道肿瘤发生发展的分子机制将有助于探索新的治疗策略。

1、TLR2概述

Toll样受体2(Toll-like receptor 2, TLR2)作为整合膜糖蛋白受体，由3部分组成：胞外配体识别区，跨膜螺旋结构区和胞质信号区。胞外区的主要作用是识别特定的病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)或损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)。跨膜区的结构域富含半胱氨酸，可与细胞膜上的定位受体相结合。而胞内结构域与白细胞介素-1受体(interleukin-1 receptor, IL-IR)的胞内区结构同源，故也被称为TIR(Toll/IL-1R domain, TIR)结构域，当胞外配体识别区被配体刺激时，即可识别并募集下游信号转接蛋白。细胞内的适配器接触到TIR结构域后会形成异二聚体如TLR2/TLR1,或者TLR2/TLR2同源二聚体，从而产生信号级联反应，将信号传递到细胞内部。

作为一种重要的模式识别受体(pattern recogni-tion receptor, PRR)成员，TLR2可以与外源性配体如脂蛋白等PAMPs结合，这类PAMPs存在于细菌、病毒的表面，与TLR2接触后，可激发机体发生炎性反应，加重后最终导致细胞癌变，也可以识别内源性配体高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)等DAMPs。HMGB1有两个来源，一是从坏死细胞被动释出，二是由活化的免疫细胞主动分泌，其作用是募集白细胞触发炎性反应。在罹患肿瘤的个体中，免疫细胞主动分泌的HMGB1则可作为细胞因子，激活TLR2产生炎性反应，加速肿瘤的进程。

TLR2在多种免疫细胞中均有表达，如T淋巴细胞和B淋巴细胞。而在非免疫细胞中如成纤维样滑膜细胞、上皮细胞中亦有表达。TLR2有多种生物学功能，如参与免疫与炎性反应，TLR2可以通过下游的髓样分化因子88(myeloid differentia-tion factor 88, MyD88)通路调节炎性细胞因子与Ⅰ型干扰素(interferonⅠ, IFN-Ⅰ)的产生，从而激发免疫反应[3]。另外，TLR2信号还可以促进自然杀伤细胞(natural killer, NK)的募集，加强机体的免疫反应[4],以及参与诱导T细胞活化和促进B细胞的增殖[5,6,7]。

同时，TLR2介导的信号通路激活还可影响血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)和细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)的表达[8]来促进机体新生血管的形成。

2、TLR2在各种消化系统肿瘤中的作用

胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocar-cinoma, PDAC)是一种恶性消化道肿瘤，约占胰腺癌病例总数的90%。TLR2信号网络的失调是PDAC患者的一个共同特征，这凸显了TLR2作为PDAC患者治疗靶标的临床潜力[9]。在结直肠癌(colorectal cancer, CRC)中，因肠道有益菌嗜黏蛋白-阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila, A.muciniphila)可通过激活TLR2-NF-κB和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3),导致M1型肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage, TAM)增加，抑制了结肠肿瘤的发生[10]。而且，在胃癌(gastric cancer, GC)中，TLR2信号的激活虽然可以对GC患者的CD8+T细胞有重要的免疫调节活性[11],但是所参与的信号通路也是造成GC发生的原因之一[12]。以上这些情况表明，TLR2在消化道肿瘤的发生以及抗肿瘤免疫过程中均发挥一定作用，但是它在不同肿瘤类型中作用存在异质性，这使它是否可以作为一个可靠的广谱性肿瘤治疗靶点充满不确定性。

3、TLR2促进肿瘤发生发展的信号通路

TLR2在多种消化道肿瘤细胞中异常表达，与消化道肿瘤的发生发展密切相关。其介导了多条信号通路，包括经典的TLR2-MYD88-NF-κB信号通路，也包括非经典的TLR2-PI3K/Akt-NF-κB等通路。

3.1 TLR2-MyD88-NF-κB信号通路

TLR2-MyD88-NF-κB信号通路是TLR2信号介导的经典通路，在CRC中，MyD88可通过NF-κB/AP-1信号通路促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭[13]。在早期，TLR2-NF-κB信号通路引发的炎性反应是细胞癌变的基础之一。

胃或肠细胞上的TLR2胞外配体识别区被来自细菌表面的PAMPs结合后，胞质信号区便通过MAL(myelin and lymphocyte)蛋白与MyD88蛋白相互作用，开始募集白介素1受体相关激酶(IL-1 receptor associated kinase, IRAK)家族成员与TNF受体关联因子6 (TNF receptor associated factor 6, TRAF6),并使其磷酸化。磷酸化后的TRAF6被泛素化并在TAK-1结合蛋白1(TAK-1 binding protein 1, TAB-1)、TAB-2介导下与丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogen-activated protein kinase kinase kinase, MAP3K)家族成员TAK-1结合，且激活TAK-1。

TAK-1被激活后可使下游多种蛋白磷酸化，其中就包括IκB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase, IKK)复合物，其被激活后，又会与NF-κB二聚体结合，使结合在NF-κB二聚体上的NF-κB抑制剂(inhibitor of NF-κB, IκB)发生磷酸化、泛素化，NF-κB二聚体和IκB随即分离，接着NF-κB二聚体发生核转位，进入细胞核中与DNA结合，促进各种下游靶基因的转录，如产生各类细胞因子与趋化因子，激发肿瘤炎性反应的发生，最终促进肿瘤的发生发展[14]。

3.2 TLR2-PI3K/Akt-NF-κB信号通路

在CRC中TLR2信号可激活PI3K/Akt-NF-κB信号通路促进肿瘤细胞增殖[15]。在行放射治疗的胰腺癌患者中，放疗所诱导的细胞死亡，可促进HMGB1的表达，进而激活TLR2-PI3K/Akt信号通路，诱导上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)进程，从而加速了胰腺癌的进一步恶化和转移[16]。

TLR2被其他细胞释放的内源性DAMPs激活后，可将信号传递给磷酯酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3 kinase, PI3K),催化磷脂酰肌醇二磷酸[phosphatidylinositol(4, 5)bisphosphate, PIP2]磷酸化成为磷脂酰肌醇三磷酸[phosphatidylinositol(1, 4, 5)bisphosphate, PIP3],PIP3与含有PH结构域的蛋白激酶D1(protein kinase D1, PKD1)和蛋白激酶B[protein kinase B, PKB(又称Akt)]相结合，促使PKD1磷酸化Akt的308位丝氨酸。

同TAK-1一样，Akt活化后也可以磷酸化多种蛋白，如IKK复合物，从而激活NF-κB信号通路，转录多种靶基因，产生细胞因子使肿瘤细胞得以存活并促进其恶性进展，而且还可以磷酸化某些凋亡相关蛋白，抑制肿瘤细胞的凋亡，促进肿瘤增殖。

3.3 TLR2-Wnt/β-catenin信号通路

在没有Wnt (wingless/integrated)蛋白的情况下，β连环蛋白(β-catenin)不会在细胞内聚集，会被另外的复合物降解；当Wnt信号被激活后，β-catenin进行核转位，与另一种蛋白结合，促使多种基因转录，加速细胞增殖。在CRC细胞中，MyD88蛋白可以影响Wnt/β-catenin信号通路，MyD88的缺失会导致肿瘤上皮细胞的增殖减少和凋亡增强[17]。而MyD88是TLR2的重要下游靶蛋白，TLR2被外部细菌的PAMPs及内源的DAMPs激活后，会将信号传递给MyD88,从而影响Wnt信号通路。同时，NF-κB与Wnt信号之间可能相互交叉调节，促进肿瘤发展[18]。被TLR2信号通路激活的Akt还可以磷酸化糖原合成酶激酶3β(phospho-glycogen synthase kinase-3β, GSK3β),使得β-catenin在细胞核内聚集，促进肿瘤EMT进程[19]。这说明TLR2信号虽然不能直接影响Wnt/β-catenin信号通路，但TLR2可以通过其他如TLR2-MyD88、TLR2-PI3K/Akt等信号通路间接影响Wnt/β-catenin信号通路。

3.4 TLR2-MAPK信号通路

在幽门螺旋杆菌诱导的GC中，TLR2信号可以通过MAPK信号通路进行传递[12]。TLR2被幽门螺旋杆菌表面的PAMPs激活后，信号通过MAPK级联激活传递给MAPK的3个成员，而后与之相关的3个通路被激活，使得环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)基因表达，导致前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)等的释放，而PGE2则可以促进肿瘤的侵袭与血管生成[20,21]。

抗TLR2单克隆抗体(anti-TLR2 monoclonal antibody, TLR2 mAb)可以通过抑制炎性反应反应和调节肝脏ERK、JNK、p38和p65的磷酸化水平从而影响MAPK和NF-κB水信号通路来改善高脂饮食(high-fat diet, HFD)诱导的肝损伤[22],这从反向说明TLR2可以影响MAPK通路。外多糖(exopolysaccharides, EPSs)在与炎性反应相关的TLR2/STAT-3/P38-MAPK途径的调节过程中可以有效控制肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)[23]。TLR2的表达和信号通路的激活可以介导巨噬细胞激活，进而间接通过TLR2-PI3K/Akt信号通路影响p38MAPK通路，促进炎性反应的进行，导致肝纤维化[24]。这进一步证明了TLR2与MAPK信号通路的联系。

3.5其他通路

另外，还有一些与TLR2相关的特殊通路。如厌氧消化链球菌可以通过PAMPs促进TLR2的激活，影响NADPH氧化酶的活性。这种酶是合成活性氧(reactive oxygen species, ROS)的主要酶，从而促进ROS的合成，导致胆固醇的合成增加，细胞加速增殖成为肿瘤细胞[3]。此外，通过TLR2-PI3K/Akt或MyD88信号通路来影响mTOR信号通路，增强肿瘤细胞的增殖[17,25]。

4、问题与展望

TLR2功能复杂多样，在不同肿瘤类型中发挥不同的作用，并且具有双面性，其介导的功能处于肿瘤细胞和免疫系统相互作用的十字路口。一方面，在正常细胞中，TLR2的过度表达所引起的炎性反应反应可导致细胞异常增殖，是正常细胞最终发生癌变的重要中间信号转载体。与之相反的另一方面，在免疫细胞中，TLR2又可以促进炎性细胞因子或其他因子的转录表达，从而抑制肿瘤细胞增殖。因此，TLR2不仅可通过介导多条信号通路的激活促进肿瘤细胞的产生和增殖，同时也参与了机体的抗肿瘤免疫反应。

目前，已经开发出靶向TLR2的激动剂与抑制剂，如激动剂Pam3CSK4[26]、天然的或者人工合成的脂肽等，以及含有邻苯三酚的抑制剂CU-CPT22、MMG-11和其他邻苯三酚衍生物[27]。

TLR2的激动剂作为肿瘤疫苗佐剂具有潜在的应用前景，是目前免疫治疗领域的研究热点之一。它可以通过激活肿瘤局部炎性反应，从而唤起细胞毒性CD8+T细胞反应，以及促进肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)的浸润等加强肿瘤疫苗的抗肿瘤效用。但如何能在保证发挥TLR2免疫功能的同时又不过分激活其所介导的炎性反应，是TLR2激动剂在临床得以广泛应用的难点，相信随着人们对TLR2及其介导的相关信号通路的深入了解，将会攻克这一难题。

文章来源:邹宇祥,唐慧.TLR2在消化道肿瘤发生发展中作用的研究进展[J].基础医学与临床,2023,43(08):