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自噬与肿瘤化疗耐药关系的研究进展

2023-08-04 64 上传者：管理员

摘要：自噬是一种自我降解的细胞过程，主要负责降解功能失调或不必要的蛋白质和细胞器，以维持细胞内稳态。近年来，肿瘤与自噬的关系一直颇受关注，越来越多的证据表明自噬在肿瘤发生发展及治疗中具有自相矛盾的作用。化疗是目前治疗癌症最有效的方法之一，与手术、放疗并称为癌症的三大治疗手段。但化疗过程中产生的获得性耐药已成为肿瘤治疗失败的首要原因。有研究表明，自噬是肿瘤化疗耐药的关键过程之一。本文就自噬与肿瘤化疗耐药的相关性及研究进展进行综述。

关键词：
化疗
放疗
癌症
耐药
自噬
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随着生活状态的改变和检测水平的提高，肿瘤的发病率越来越高，且肿瘤作为主要死亡原因的地位日益突出[1]。手术、化疗和放疗是其主流的治疗方法。尽管治疗方案有所进步，但化疗依旧是大多数肿瘤常规一线治疗的一部分。由于化疗药物的连续、大量使用，往往导致不同程度的肿瘤耐药，这也成为肿瘤化疗失败及生存预后差的主要原因之一。自噬是一种自我降解系统，是肿瘤中普遍存在的耐药因素[2]。在肿瘤细胞的耐药中，自噬具有双面性，它既可以保护肿瘤细胞免受化疗药物的影响，也可以杀死耐药细胞[2,3]。但由于自噬在肿瘤化疗耐药中的作用目前仍存在争议，通过调控自噬过程提高肿瘤治疗效果，尚待更多的研究。

1、自噬的概述

自噬是一种进化上高度保守的依赖溶酶体的降解过程，将长寿命蛋白、受损细胞器及大分子物质通过溶酶体降解再循环利用，以维持细胞的稳态和完整性。根据物质运送到溶酶体中的途径不同，自噬可分为3种类型：微小自噬、分子伴侣介导的自噬(molecular-mediated autophagy, CMA)和巨自噬[4],本文主要描述的是巨自噬。巨自噬(在下文中简称为自噬)的特点是通过被称为自噬体的双膜结构与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解和循环吞噬的细胞成分[5]。巨自噬是自噬的最广泛研究形式，是真核生物维持细胞稳态和质量控制的主要机制[5]。在正常细胞中，自噬保持较低水平，但可以在营养或能量匮乏等应激条件下进一步诱导，特异性降解受损或多余的细胞器来辅助细胞的存活[6]。可见自噬主要是一种细胞保护机制，但是自噬失调或过度吞噬可能导致细胞死亡，有缺陷的自噬与多种疾病的发病机制有关，例如某些类型的神经元变性、癌症，以及衰老[7]等。

2、自噬与化疗耐药

化疗是大多数肿瘤的常规一线治疗的一部分，主要是使用有毒化合物来干扰细胞分裂能力或者影响DNA表达，进而杀死迅速生长和分裂的细胞[8],例如抗有丝分裂药物紫杉醇和多西他赛，拓扑异构酶II抑制剂(蒽环类)阿霉素和表阿霉素，以及DNA烷化剂顺铂和卡铂[8]。尽管化疗是全身性的，并且对正常的细胞也有一定的作用，但是鉴于肿瘤细胞的快速增殖与生长，这使得化疗的细胞毒性作用对它们更有效。然而，化疗的有效性受到肿瘤细胞适应的限制，这些适应作用使肿瘤细胞具有耐受化疗细胞毒性作用的能力[9]。在肿瘤的化疗治疗过程中细胞自噬也有双重功能。一方面，化疗诱导自噬可以使肿瘤细胞逃避各种治疗的效果，促进化疗耐药和肿瘤存活[10,11,12]。另一方面，一些化疗药物可以通过诱导自噬从而达到治疗肿瘤的目的[13,14]。因此，自噬和肿瘤化疗之间的调控关系具有双向性和复杂性，往往由于肿瘤细胞所处的阶段、细胞内信号调控通路的差异，甚至细胞周围的微环境的变化而发挥不同的效果。

2.1自噬调控在肺癌化疗耐药中的作用

在全球范围内，肺癌是男性中最常见的癌症，是女性中第三大最常见的癌症(仅次于乳腺癌和结肠直肠癌),且致死率极高[15]。很多研究证明自噬与肺癌化疗耐药相关，低氧[16]、化疗药物诱导的自噬可能通过降低非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)细胞的凋亡潜能，从而导致NSCLC细胞对化疗药物的耐药性。一些旨在探讨自噬是否可成为解决肺癌细胞化疗耐药新途径的研究发现，紫杉醇[17]、顺铂[18]、吉西他滨[19]和自噬抑制剂联合应用，进一步增加了化疗药物在人肺癌细胞中诱导的细胞凋亡。自噬相关蛋白(ATG)在自噬的整个过程中都发挥着重要作用，最近的研究也发现ATG4B在非小细胞肺癌的耐药中发挥着重要作用，抑制ATG4B后，显著增强了顺铂对非小细胞肺癌细胞的杀伤作用，这可能和自噬通量的减少有关[20]。这些研究都表明抑制自噬可能是克服肺癌细胞化疗耐药的一个新方法。一些新的自噬调节因子也被证明与肺癌化疗耐药相关。WANG等研究表明miR-223是一种新型的NSCLC细胞自噬调节因子，miR-223可以通过靶向NSCLC细胞中的FBXW7增强自噬，miR-223敲降后可以抑制自噬，减轻NSCLC中顺铂的耐药性[21]。ELF1(E47-like factor 1)通过肺癌细胞中的miR-152-3p/NCAM1/ERK轴抑制自噬以降低顺铂耐药性[22]。脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1(APE1)和自噬的双重抑制通过调节APE1-p53-LC3复合物组装协同增强顺铂诱导的细胞凋亡[23]。因此，靶向自噬可能为克服NSCLC的耐药性提供了一种有效的策略。

2.2自噬调控在乳腺癌化疗耐药中的作用

乳腺癌是影响女性健康的最常见和最具侵袭性的肿瘤类型。其中，三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)以ER、PR和人表皮生长因子受体(HER)-2表达缺失为特征，大多数TNBC患者对化疗的反应很差，原因是存在耐药性[24]。最近的研究发现在对阿霉素和5-氟尿嘧啶耐药的TNBC细胞中，检测到增强的自噬活性，提示自噬可能与乳腺癌化疗耐药有关[25]。LIU等发现抵抗素通过自噬诱导保护乳腺癌细胞免受Dox(多柔比星)诱导的凋亡，从而导致对多柔比星耐药[26]。ZHANG等研究证明阻断P-糖蛋白过表达和自噬可能协同使TNBC对表柔比星和其他蒽环类药物敏感[27]。尽管现在已经认识到化疗诱导的自噬在乳腺癌细胞化疗耐药中的重要贡献，但是对于自噬诱导化疗耐药的潜在机制仍处于研究阶段。LIN等首次证明TNFSF13(tumor necrosis factor superfamily member 13)能够通过抑制Akt-mTOR通路诱导自噬，从而降低TNBC细胞对化疗的敏感性[28]。ZHANG等研究表明，TRPC5(human canonical transient receptor potential channel 5)诱导的自噬通过CaMKKβ/AMPKα/mTOR途径抵消了乳腺癌中ADM(阿霉素)的抗增殖作用，促进乳腺癌耐药[29]。MED19(介体复合体亚基19)抑制通过靶向HMGB1-NFκB/p65轴抑制自噬并增强化疗敏感性[30]。肿瘤/睾丸抗原TFDP3介导自噬参与了肿瘤细胞耐药性的产生，当siRNA抑制TFDP3的表达时，可以减少细胞自噬，从而提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[31]。最近TANG等发现RANKL(nuclear factor-kappa B ligand)通过STAT3介导的自噬诱导促进乳腺癌细胞的化疗耐药性[32]。

越来越多的证据表明，自噬激活对乳腺癌细胞具有保护作用，使治疗效果差或产生耐药性。因此，抑制乳腺癌细胞保护性自噬可以攻克此难题并促进肿瘤消退。

2.3自噬调控在结肠癌化疗耐药中的作用

结肠癌的发病率在癌症中排名第三[15],相关死亡率约占所有癌症相关死亡的10%[33]。对结直肠癌患者的传统治疗是基于全结肠或部分结肠切除，然后通常用氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和/或紫杉烷进行新辅助或辅助化疗[34]。但治疗过程中耐药已成为普遍存在的问题。为了研究耐药的机制，有研究者将结肠癌细胞暴露于5-氟尿嘧啶中，发现相当一部分细胞自噬增强。将这些细胞暴露于抗疟疾药物氯喹(CQ)可减少自噬并增加细胞对化疗的敏感性[35]。因此，联合使用抗肿瘤药物和自噬阻滞剂作为治疗结肠癌患者的方法已被提出。RAMIREZ等发现CQ抑制自噬可增强5-FU的细胞毒性[36]。体内外实验证实，重复给予化疗药5-氟尿嘧啶构建的多重耐药(multidrug resistance, MDR)结肠癌细胞系中，使用自噬抑制剂3-MA抑制自噬可增强5-FU介导的细胞凋亡[37,38]。TAN等研究证明miR-409-3p(一种内源性非编码小RNA)通过抑制自噬基因Beclin-1(酵母ATG6同源物)介导的自噬作用使结肠癌细胞对奥沙利铂敏感[39]。最近的研究进展为一些天然生物活性化合物能够调控自噬，从而克服结肠癌的化疗耐药。姜黄素通过抑制依赖AMPK/ULK1的自噬、AKT活性和促进凋亡而协同5-氟尿嘧啶抑制异种移植瘤小鼠结肠癌细胞的生长[40]。这些研究都表明抑制自噬可能是克服结肠癌细胞化疗耐药的一个新方法。

2.4自噬调控在前列腺癌化疗耐药中的作用

前列腺癌(PCa)是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤，在发达国家，其发病率和死亡率居男性生殖系恶性肿瘤的第一位和第二位[15];在我国，近年来前列腺癌发病率和死亡率有明显上升趋势[41]。相关研究证实，自噬与前列腺癌发生发展及抗前列腺癌药物敏感性密切相关，但其效应因肿瘤临床分期、病理分级、癌细胞特定基因表达等多种因素不同而异[42]。研究表明约35% PCa中自噬关键蛋白(LC3及p62)过度表达与级别相关，提示自噬激活[43]。不同研究显示，调节自噬结合传统肿瘤治疗可提高抗癌治疗效果[44];使用siRNA或自噬抑制剂可增强趋势抵抗性前列腺癌(CRPC)对多西他赛的敏感性[45];用3-MA抑制自噬部分逆转了多西紫杉醇诱导的PC3细胞的细胞毒性和凋亡效应[46]。抑制高迁移率族蛋白B1(HMGB1)可通过降低前列腺癌(HIPC)细胞的自噬反应来增加对吉西他滨的敏感性[47]。近年来，一些基因诱导的自噬在CRPC耐多西他赛中的作用越来越受到人们的关注。有研究表明，抑制STAT3或KLF5基因的表达促进自噬导致多西他赛耐药[48,49],而敲低PrLZ[50]基因或抑制FOXM1[51]诱导的自噬增强了对多西他赛的敏感性。提示不同基因诱导的自噬在多西他赛化疗耐药中发挥着双重作用。有趣的是，一些研究也表明，抑制自噬并不改变对多西他赛的敏感性[52,53]。一项Ⅱ期临床研究表明，自噬抑制剂(泮托拉唑)并没有显著提高多西紫杉醇在CRPC患者中的疗效[54]。可见，自噬与前列腺癌化疗耐药具有相关性、复杂性，还需要更多的研究来提高我们对自噬相关细胞死亡的理解，以及探究辅助自噬诱导在前列腺癌中是否具有临床作用。

2.5自噬调控在膀胱癌化疗耐药中的作用

膀胱癌发病率位居全球第九，据统计全球每年大概有43万新发病例，每年约有16.5万人死于该病[55]。FAN等发现在膀胱癌T24细胞中顺铂可诱导自噬，从而促进细胞凋亡[14]。但多数研究表明：吉西他滨[56]、吡柔比星[57]、顺铂[58]可诱导膀胱癌细胞自噬，从而产生耐药性，抑制膀胱癌细胞自噬可明显增加膀胱癌细胞对吉西他滨、吡柔比星、顺铂的敏感性。某些基因的异常表达也可能通过调控膀胱癌细胞自噬而影响对药物的敏感性。YIN等[59]发现CYLD过表达和敲低Livin表达可能通过减少自噬和增加膀胱癌细胞的凋亡来改善吉西他滨的敏感性。最近WANG等发现miR- 7-5p可以通过下调自噬相关基因ATG7从而增加膀胱癌对顺铂的敏感性[60]。可见，自噬与膀胱癌化疗耐药的关系尚不明确，但多数研究表明在对膀胱癌进行化疗的同时调节自噬可提高对化疗药物敏感性。

3、总结

耐药性是癌症治疗中的主要问题，肿瘤中耐药性的发展削弱了化疗的疗效，这导致肿瘤更具有侵略性和复发性，并使癌症患者的预后更差。很多研究已经证明细胞自噬参与肿瘤化疗耐药，但自噬对肿瘤的双面性作用却随肿瘤类型、肿瘤微环境、肿瘤基因型、发生阶段及治疗方式的不同而不同。目前大部分研究偏向认为自噬导致了化疗抵抗，使用自噬抑制剂可消除抵抗[35,56,57,58]。抑制自噬并联合化疗药物将是很有前景的肿瘤治疗策略。但如何调控自噬进而辅助肿瘤治疗，需依具体情况而定。当前研究仍未阐明促发自噬性细胞死亡和细胞耐药的全部因素，但随着研究的不断深入，相信在不久的将来可通过调控细胞自噬水平，更好地发挥化疗药物治疗肿瘤的作用。

文章来源：刘明东,朱锦红.自噬与肿瘤化疗耐药关系的研究进展[J].现代肿瘤医学,2023,31(17):3314-3318.