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原发中枢神经系统淋巴瘤的临床特征及预后分析

2023-08-04 80 上传者：管理员

摘要：分析原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)患者的临床特征和预后的影响因素。方法:收集2014年02月至2021年06月我院诊断的50例PCNSL患者的临床资料和生存情况。采用SPSS 26.0进行整理、统计和分析，将单因素分析结果有统计差异的变量作为Cox回归的自变量，分析预后的危险因素，并绘制生存曲线图。结果:50例患者中男性32例，女性18例，中位年龄61.5岁(24～73岁),ECOG<2分18例，≥2分32例，IELSG分组0～1分15例，2～3分27例，4～5分8例，以中危组的人数较多，占54.0%。病理类型以弥漫大B细胞淋巴瘤(非生发中心型)为主，占82.0%。Ki-67≥90%为14例。LDH≥250 U/L为15例。病灶数目以多发为主，占66.0%,累及深部病灶26例，占52.0%。临床表现以颅内压升高为典型表现，22例(44%)为持续长时间头痛、头晕伴恶心呕吐。治疗方案为单药MTX 19例，R+MTX 15例，R+MTX+BTKi 16例。单因素分析显示，≤60岁、ECOG<2分、未累及深部病灶、IELSG分组低危组、LDH<250 U/L的患者3年生存率高于对照组，治疗方案为R+MTX+BTKi的中位生存时间为(66.69±4.18)个月，R+MTX组为(44.93±8.25)个月，MTX单药组为(28.58±6.50)个月。Cox比例风险回归分析显示，大于60岁、多发病灶、累及深部病灶以及单药治疗的患者其死亡风险相对较高。结论:PCNSL的预后与年龄、病灶数目、累及深部病灶情况和治疗方案的选择有关，BTK抑制剂的加入能够改善疾病预后。

关键词：
临床特征
原发中枢神经系统淋巴瘤
非霍奇金淋巴瘤亚型
预后分析
颅内压升高
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原发中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是一类少见的原发结外的非霍奇金淋巴瘤亚型，约占1%,中位发病年龄为60～65岁，男性占比高，发病部位常见于脑实质、脊髓、颅神经及软脑膜，呈弥漫性改变。临床多数表现为持续性头痛或颅内压升高，少数出现视力、言语障碍或步态不稳等神经系统症状[1,2,3]。该病具有高度侵袭性、预后恶劣等特点，临床上要求我们应当尽早发现诊断并启动治疗。目前常规的一线治疗方法仍然是以甲氨蝶呤为基础进行联合化疗，来改善患者生存状况[4]。其他治疗方案包括加入靶向药物及造血干细胞移植等多种方法。本研究收集我院诊断的50例PCNSL患者的基本资料，分析其临床特征及预后情况。

1、资料和方法

1.1基础资料

收集我院血液内科2014年02月至2021年06月新诊断的50例PCNSL患者的临床资料。包括男性32例，女性18例，男∶女=1.78∶1。发病年龄24～73岁(中位年龄61.5岁)。所有病例通过手术病灶切除术或立体定位活检术获得组织，经组织病理学和免疫组化分析确诊，同时完善全身增强CT或者PET/CT检查排除淋巴瘤累及中枢的病例，结果均符合WHO关于PCNSL(2008)的诊断标准。

1.2治疗方案

所有病例一经确诊后立即开始化疗，总周期2～10疗程，化疗方案如下：(1)甲氨蝶呤(HD-MTX)共19例：甲氨蝶呤5 g/m2 d1静脉滴注；(2)利妥昔单抗注射液+甲氨蝶呤(R+MTX)共15例：利妥昔单抗注射液375 mg/m2 d0联合甲氨蝶呤3.5 g/m2 d1静脉滴注；(3)利妥昔单抗注射液+甲氨蝶呤+BTK抑制剂(R+MTX+BTKi)方案共16例：利妥昔单抗注射液375 mg/m2 d0静脉滴注，甲氨蝶呤3.5 g/m2 d1静脉滴注，加用BTK抑制剂(伊布替尼560 mg/d、泽布替尼320 mg/d或奥布替尼150 mg/d口服)。

1.3随访时间

截止随访日期为2022年10月31日，所有病例通过查阅门诊、住院病历或电话随访的形式进行。OS是疾病确诊到死亡或者随访截止的时间。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0(Statistical Product and Service Solutions 26.0)软件对本研究数据进行整理、统计和分析。采用n(%)对计数资料进行描述；采用Shapiro-Wilk test方法检验正态性，采用对正态分布的计量资料进行描述。采用Kaplan-Meier方法，分析不同临床特征研究对象的生存率差异情况。采用Cox比例风险回归模型对生存资料进行多因素分析，并根据结果绘制生存曲线图。检验水准为：P<0.05为具有统计学差异。

2、结果

2.1临床特征

本研究共纳入50例研究对象，男性32例(占64.0%),女性18例(占36.0%)。≤60岁和>60岁分别为23例(占46.0%)和27例(占54.0%)。ECOG<2分和≥2分分别为18例(占36.0%)和32例(占64.0%)。IELSG分组以中危组的人数较多，为27例(占54.0%)。Ki-67≥90%为14例(占28.0%),<90%为36例(占72.0%)。LDH≥250 U/L为15例(占30.0%),<250 U/L为35例(占70.0%)。临床表现以颅内压升高为典型表现，其中22例(44%)表现为持续长时间头痛、头晕伴恶心呕吐；16例(32%)为精神错乱、视力及言语障碍症状；10例(20%)为肢体无力、活动受限；1例(2%)为脑积水；1例(2%)以癫痫发作为首发症状。

影像学检查如下：头颅CT显示颅内占位为低密度影，MRI显示为占位性病变且病灶周围存在明显水肿，T1W1出现低信号或呈等信号，T2W1呈现为高信号且增强后出现不规则强化。病灶多位于额叶、顶叶及胼胝体，少数则位于颞叶、侧脑室、小脑、基底节、丘脑等。累及深部病灶的有26例(占52.0%),病灶以多发占比较多，为33例(占66.0%)。

确诊方法以颅内占位切除术居多，为36例(72.0%)。组织病理结果表明48例(96%)为弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中7例(14%)为生发中心型，41例(82%)为非生发中心型；另外2例(4%)分别为小淋巴细胞性淋巴瘤和MALT淋巴瘤伴弥漫性大B细胞淋巴瘤转化。

治疗方案以MTX单药较多，为19例(占38.0%)。目前存活组为31例(占62.0%),死亡组为19例(占38.0%),平均生存时间为(23.68±22.56)个月。详见表1。

表1调查对象的基本信息描述

注：*:4例缺失；a:审查是指除死亡以外的结果事件，如研究结束时未死亡、失去随访、退出或死于非研究疾病等，被视为审查。

2.2 50例患者的临床特征与生存的相关性分析

单因素分析显示， ≤60岁研究对象的3年生存率(82.2%)高于>60岁(44.0%)的研究对象(P=0.012);ECOG<2分研究对象的3年生存率(83.3%)高于≥2分(50.3%)的研究对象(P=0.035);未累及深部病灶研究对象的3年生存率(78.1%)高于累及深部病灶(47.8%)的研究对象(P=0.023);低危组的3年生存率(73.3%)高于中危组(62.4%),中危组的3年生存率(62.4%)高于高危组(37.5%),差异具有统计学意义(P=0.022);LDH<250 U/L的研究对象其3年生存率(73.5%)高于LDH≥250 U/L的研究对象(37.3%)(P=0.010);治疗方案为R+MTX+ BTKi的3年生存率(93.8%)高于R+MTX(60.0%)和MTX单药(36.8%)(P=0.009),三组患者对应的中位生存时间分别为(66.69±4.18)个月、(44.93±8.25)个月和(28.58±6.50)个月。3年生存率在其他变量上均不存在统计学差异(均P>0.05)。详见表2。

表2 50例患者的临床特征与生存的相关性分析

2.3 Cox比例风险回归模型分析

采用Cox比例风险回归模型对50例患者的生存资料进行多因素分析，以生存结局作为因变量，以性别、年龄、ECOG评分、确诊方法、病灶数目、是否累及深部病灶、IELSG评分、病理类型、Ki-67阳性指数、LDH、脑脊液球蛋白和治疗方案作为自变量，进行Cox回归分析。

Cox比例风险回归分析结果显示，年龄、病灶数目、是否累及深部病灶和治疗方案4个变量进入回归模型。以≤60岁作为参照，>60岁的死亡风险是≤60岁的6.388倍；以单发作为参照，多发的死亡风险是单发的3.911倍；以未累及深部病灶作为参照，累及深部病灶的死亡风险是未累及深部病灶的4.145倍；随着治疗药物的种类逐渐增多(单联到双联到三联),死亡的风险逐渐降低。详见表3。

不同治疗方案、不同年龄组、是否累及深部病灶、不同病灶数目研究对象的生存曲线详见图1-4。

图1不同治疗方案的生存曲线对比

图2不同年龄组的生存曲线对比

图3是否累及深部病灶的生存曲线对比

图4单发与多发的生存曲线对比

表3 Cox比例风险回归模型

3、讨论

PCNSL是一类非霍奇金淋巴瘤，病灶常局限于大脑、脊髓、眼睛及软脑膜等部位。从病理特征来看，95%以上是弥漫大B细胞淋巴瘤，其余见于低级别的T细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤[5]。临床表现常缺乏一定的特异性，主要表现为神经认知或运动障碍，具有疾病进展迅速及预后差的特点[6]。影像学观察到病灶常呈现特征性的“尖角征”或者“缺口征”[7,8]。目前PCNSL的发病机理尚不完全清楚，PCNSL的遗传学较复杂，可能存在染色体变异和基因突变，其等位基因失去活性可能与发病有关，最后造成较复杂的临床特征。SCHMITZ等[9]指出，PCNSL的基因分型MCD亚型会出现MYD88L265P突变，突变率达40%～100%,提示预后不良，另一亚型BN2也出现NOTCH2突变，所以临床特征呈现多样且复杂的特点。研究发现[10],PCNSL患者的病理组织中有多种基因突变，包括IGLL5、P1M1、TP53、CD79B、KMT2D、BTG1等，其中伴KMT2D突变患者OS明显降低。因此本研究以PCNSL患者的临床特点为切入口，进而对PCNSL患者的预后进行分析，在该疾病的临床治疗及预后改善上有一定的参考价值。

本研究显示：年龄、病灶数目、深部累及情况和治疗方案最终进入了Cox回归模型，大于60岁患者、多发患者、累及深部病灶患者以及单药治疗的患者其死亡风险相对较高。因此临床上应当密切关注上述指标，在提高疾病治疗效果及预后改善上意义重大。高龄患者的脏器功能差，伴随多种基础疾病，化疗耐受力较差，从而影响化疗药物剂量和化疗周期，不利于改善患者预后。杜晓刘等[11]研究显示，高龄是PCNSL患者预后较差的独立危险因素，与本次研究相符。有研究[12]在对比核磁共振检查后发现，多发病灶一般提示合并较大的病灶体积，且病灶体积较大的患者生存时间较短。在一项纳入105例PCNSL研究[13]中表明，LDH增高、年龄>60岁、ECOG评分≥2分、脑脊液蛋白水平升高及合并深部病灶为此疾病预后的独立不良因素，且随着不良因素的增多，生存期逐渐降低，这与本研究结果亦具有一定相似性。

目前临床上对于初始治疗PCNSL患者，一线推荐主要是含大剂量甲氨蝶呤的联合化疗。早期部分患者因经济等原因选择单药MTX化疗19例，R+MTX化疗15例。两组治疗方案患者的生存情况经验证表明R+MTX治疗PCNSL相比单药MTX可获得较好的生存状况，在降低中远期死亡率上有一定意义。甲氨蝶呤是临床上常用的一类抗叶酸类抗肿瘤药物，作用机制主要是抑制二氢叶酸还原酶，进而抑制肿瘤细胞合成，发挥抗肿瘤的功效[14];同时甲氨蝶呤可以促使体内合成嘌呤核苷酸，对体内正常的RNA及蛋白质的合成几乎不会产生影响，故在PCNSL治疗中安全性能够得到保障。利妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体B细胞表面蛋白CD20,目前已广泛用于治疗CD20+的B细胞恶性肿瘤，并取得了较好的临床效果，其作用机制为直接竞争性与B细胞CD20抗原靶向结合，激活B细胞溶解的免疫反应，灭活肿瘤细胞，达到治疗效果。当利妥昔单抗以375 mg/m2的剂量进行静脉注射时，脑脊液水平为血清水平的0.1%～4.4%,认为此药物穿透脑脊液的能力有限，但仍有很多研究[15]发现R+MTX治疗PCNSL能够提高临床治疗效果及延长生存时间，这可能由于在联合治疗中患者血脑屏障受损，药物能够缓慢渗透而起效。一项多中心临床研究[16]表明R+MTX为基础化疗后2年的PFS率为36% vs 46%,且能同时提高总生存率。但HOVON 105/ALLG NHL 24研究[17]结果显示，在甲氨蝶呤为基础的化疗中联合使用利妥昔单抗并没有增加良好的反应率、PFS率和无进展生存率。所以利妥昔单抗在治疗PCNSL中的具体作用和临床效果尚未有统一定论。本研究结果表明在甲氨蝶呤基础上加用利妥昔单抗注射液，可以延长患者生存期。然而本研究为单中心回顾性研究，病例总数有限，联合利妥昔单抗治疗是否能真正的改善PCNSL患者疗效和生存结果，今后可能需要开展多中心、随机对照的前瞻性研究来证明。

近年来，随着对PCNSL发病机制的不断深入探索，也发现了新的通路在疾病的发病中起重要的作用，例如B细胞受体通路(BCR),这同时也对本病的治疗提供了新的方向。BTK抑制剂是一种针对B细胞受体信号的选择性抑制剂，它可参与并阻止BCR信号下游的NF-κB信号的活化，目前也广泛应用于临床中。本研究中有16例患者应用含BTK抑制剂方案进行巩固化疗，结果表明，相比MTX单药及R+MTX能够提高OS。有研究[18]报道应用BTKi联合利妥昔单抗及MTX方案治疗初治PCNSL,3年OS为88.9%,3年PFS为86.5%。同时我们这一结果与国内的其他研究[19]结果是一致的。以上研究表明BTK抑制剂对PCNSL的治疗具有重要作用，能够改善疾病预后。

综上，PCNSL的临床特征较为复杂，预后差。高龄、病灶数目多发、累及深部病灶和治疗方案的选择为独立预后不良因素，为PCNSL的诊疗提供重要理论依据。本研究为回顾性分析，仍存在一定不足之处，如样本选择存在时间限制，且研究样本均来源于同一地区，可能造成结果一定偏倚，后续仍需大样本及多中心样本的进一步验证，继续为PCNSL的治疗及预后提供帮助。

参考文献:

[11]杜晓刘,刘冲,肖璇,等原发性中枢神经系统T细胞淋巴瘤临床病理学分析[J].中华病理学杂志,2020 ,49(3):228-233. DU XL

[12]刘诤,张鹏帅,宋子木,等原发性中枢神经系统淋巴瘤的临床特征及影响预后的相关因素[J].临床神经外科杂志,2021,18(4):

[14]葛岩,林兴滔,罗东兰,等原发性中枢神经系统淋巴瘤62例临床病理学特征及预后[J]中华病理学杂志,2019.48(11):86 1-86

文章来源:高静,郝淼旺,严学倩等.原发中枢神经系统淋巴瘤的临床特征及预后分析[J].现代肿瘤医学,2023,31(18):3437-3442.