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肿瘤标志物水平对良恶性胸腔积液的辅助诊断价值

2023-11-10 43 上传者：管理员

摘要：目的:探讨[癌胚抗原(CEA)、糖链抗原CA199、糖链抗原CA242、糖链抗原CA50、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)]5项胸腔积液肿瘤标志物水平对脱落细胞性质不明确时良恶性胸腔积液的辅助诊断价值。方法:收集2020年01月至2022年06月261例胸腔积液患者，其中，良性胸腔积液为良性组88人，恶性胸腔积液根据脱落细胞学性质分为脱落细胞阳性组93人，脱落细胞阴性组80人。比较3组胸腔积液中5项肿瘤标志物的水平及阳性率，并分析不同肿瘤标志物单独与联合的鉴别能力。结果:3组中5项肿瘤标志物水平均存在统计学差异(P<0.01)。其中胸腔积液脱落细胞学阳性组水平均高于阴性组及良性组(P<0.01),阴性组中仅CEA与良性组差异有统计学意义(P<0.01)。胸腔积液脱落阳性组CEA和CYFRA21-1高于血清组(P<0.01);脱落阴性组CYFRA21-1高于血清组(P<0.01)。3组中除CYFRA21-1阳性率均存在统计学差异(P<0.01)。其中胸腔积液脱落阳性组CEA、CA199、CA242、CA50阳性率高于阴性和良性组(P<0.01);胸腔积液脱落阴性组CEA、CA199、CA242、CA50阳性率高于良性组(P<0.01);3组CYFRA21-1阳性率比较无统计学差异(P>0.05)。胸腔积液脱落阳性及阴性组CEA诊断效能均优于其它单独诊断；脱落阳性组CEA+CYFRA21-1,脱落阴性组CEA+CA50标志物联合检测可以提高鉴别能力。结论:胸腔积液肿瘤标志物水平对脱落细胞性质不明确时胸腔积液的良恶性有重要辅助诊断价值。

关键词：
肺癌
肿瘤标志物
胸腔积液
脱落细胞学
诊断
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恶性胸腔积液是晚期肿瘤的严重并发症，在引起恶性胸腔积液的肿瘤中，肺癌是最常见的病因，其中又以腺癌多见[1],肺癌患者初诊时有胸腔积液的约占15%[2],肺癌病程中的约占50%[3]。恶性胸腔积液的存在通常提示预后较差，未经治疗的患者中位生存期仅为4个月[4],因此，应尽早识别恶性胸腔积液的发生。目前，对胸腔积液性质的诊断通常采用脱落细胞学检查，但不同肺癌病理类型敏感性存在一定的差异，腺癌高于鳞癌[5],存在恶性胸腔积液脱落细胞学阴性的情况，因此需要辅助方法来提高诊断。肿瘤标志物的获取侵入性较小，而且近年来发现可用于辅助鉴别胸腔积液的性质[6],但是，既往仅对比了脱落细胞阳性时恶性胸腔积液与良性胸腔积液肿瘤标志物的差异，忽视了脱落细胞阴性时恶性胸腔积液的研究。本研究旨在通过分析胸腔积液中癌胚抗原(CEA)、糖链抗原CA199、糖链抗原CA242、糖链抗原CA50、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)等5项常见肿瘤标志物，探讨胸腔积液肿瘤标志物水平对脱落细胞性质不明确时良恶性胸腔积液的辅助诊断价值。

1、资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020年01月至2022年06月261例胸腔积液患者作为研究对象。根据性质分为良性和恶性胸腔积液，其中，良性胸腔积液为良性组，恶性胸腔积液根据脱落细胞性质不同分为脱落细胞学阳性组和脱落细胞学阴性组。良性组为88例呼吸系统疾病(肺炎、肺部感染、结核等)伴胸腔积液患者，男52人、女36人，平均年龄(68.7±10.8)岁；恶性组为173例肺癌伴胸腔积液患者，脱落细胞学阳性组93人，男53人、女40人，平均年龄(68.3±10.3)岁；脱落细胞学阴性组80人，男46人、女34人，平均年龄(69.4±9.9)岁。3组临床数据在性别和年龄上的差异无统计学意义。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：良性胸腔积液：①脱落细胞学阴性。②经病因治疗及穿刺引流后胸腔积液消失，后未复发。恶性胸腔积液：①经病理诊断为肺癌。②无其它脏器恶性肿瘤。排除标准：①诊断为良性胸腔积液的患者在随访期间出现任何肿瘤。②数据不完整。

良性和恶性胸腔积液的诊断是基于影像学、细胞学检查和6个月以上的随访相结合的结果。

1.3 方法

收集患者胸腔积液与血清标本，注入无菌体液管，立即送检。标本通过3 000 r/min离心5 min, 使用德国罗氏全自动化学发光免疫分析仪cobas e 602取上清液上机检测CEA、CA199、CA242、CA50、CYFRA21-1水平。各项肿瘤标志物参考范围：CEA<5.00 ng/mL、CA199<30.00 U/mL、 CA242<25.00 U/mL、CA50<30.00 U/mL、 CYFRA21-1<3.30 ng/mL,以上参考区间由制造商提供，超过参考范围判为阳性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计软件进行数据统计分析。计量资料经K-S检验为正态分布的以x¯±s

表示，两个样本比较采用t检验，多个样本比较采用单因素分析；非正态分布的以M(P25,P75)表示，两个样本比较采用Wilcoxon检验，多个样本比较采用Kruskal-Wallis检验。计数资料以率(%)表示，采用χ2检验。受试者工作特征曲线(ROC)评估鉴别能力。P<0.05为差异有统计学意义。χ2检验多组间事后两两比较校正后P<0.016 7为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 胸腔积液脱落细胞学阳性组、脱落细胞学阴性组、良性组肿瘤标志物水平比较

3组中5项肿瘤标志物水平均存在统计学差异(P<0.01)(见表1)。其中胸腔积液脱落细胞学阳性组水平均高于阴性组及良性组，差异有统计学意义(P<0.01),阴性组中仅CEA与良性组差异有统计学意义(P<0.01)(见表2)。

表1 3组胸腔积液5项肿瘤标志物水平组间比较M(P25,P75)

表2 3组胸腔积液5项肿瘤标志物水平事后多重比较

2.2 脱落细胞学阳性组、脱落细胞学阴性组胸腔积液与血清肿瘤标志物水平比较

与血清水平相比，胸腔积液脱落阳性组CEA和 CYFRA21-1高于血清组，差异有统计学意义(P<0.01);胸腔积液脱落阴性组CYFRA21-1高于血清组，差异有统计学意义(P<0.01),CA242低于血清组，差异有统计学意义(P<0.05)(见表3-4)。

表3 脱落细胞学阳性组胸腔积液与血清5项肿瘤标志物水平比较M(P25,P75)

表4 脱落细胞学阴性组胸腔积液与血清5项肿瘤标志物水平比较M(P25,P75)

2.3 胸腔积液脱落细胞学阳性组、脱落细胞学阴性组，良性组阳性率比较

3组中CEA、CA199、CA242、CA50阳性率均存在统计学差异(P<0.01),CYFRA21-1差异无统计学意义(P>0.05)(见表5)。其中胸腔积液脱落阳性组CEA、CA199、CA242、CA50 阳性率高于阴性和良性组，差异有统计学意义(P<0.01);胸腔积液脱落阴性组CEA、CA199、CA242、CA50阳性率高于良性组，差异有统计学意义(P<0.01);3组CYFRA21-1阳性率比较无统计学差异(P>0.0167)(见表6)。

2.4 5项肿瘤标志物单独与联合对脱落细胞学阳性组、脱落细胞学阴性组恶性胸腔积液的鉴别能力

ROC结果表明，CEA、CA199、CA242、CA50、CYFRA21-1均具有一定的鉴别能力，其中CEA在脱落细胞阳性组和阴性组对恶性胸腔积液的鉴别能力均高于其它单独诊断。脱落细胞学阳性组CEA+CYFRA21-1,脱落细胞学阴性组CEA+CA50联合鉴别能力高于其它单独及联合诊断(见表7、图1,表8、图2)。

表5 3组胸腔积液5项肿瘤标志物阳性率组间比较n(%)

表6 3组胸腔积液5项肿瘤标志物阳性率事后多重比较

表7 5项肿瘤标志物在胸腔积液脱落细胞学阳性组的鉴别能力

3、讨论

胸腔积液是一种常见的并发症，肿瘤、感染、炎症等均可导致，而早期鉴别其良恶性，对治疗选择和预后至关重要。良恶性胸腔积液的鉴别有多种方法，既往诊断主要是根据细胞学中恶性细胞的存在，该方法特异性100%,但总体灵敏度仅为58.2%,部分恶性胸腔积液呈脱落细胞阴性[5]。胸腔镜也可用来检查，但胸膜活检也只能诊断7%的胸腔积液脱落细胞学阴性患者[7],并且对于疾病晚期和临床情况不稳定的患者可能难以耐受。而肿瘤标志物容易获得，侵入性较小，有一定的辅助鉴别胸腔积液良恶性的潜力。

图1 5项肿瘤标志物在胸腔积液脱落细胞学阳性组的鉴别能力分析

表8 5项肿瘤标志物在胸腔积液脱落细胞学阴性组的鉴别能力

图2 5项肿瘤标志物在胸腔积液脱落细胞学阴性组的鉴别能力分析

本研究发现，胸腔积液脱落细胞学阳性组中5 项肿瘤标志物的水平明显大于良性组，且差异有统计学意义(P<0.01),这与丁兴龙等[8]的研究一致。但本研究还发现脱落阳性组中5项标志物的水平同样明显大于脱落细胞学阴性组，且差异有统计学意义(P<0.01),而脱落细胞学阴性组中仅CEA高于良性组，差异有统计学意义(P<0.01)。CEA是一种在胎儿发育过程中产生但在出生前就停止的涉及细胞黏附的糖蛋白，在健康成年人的血液中通常不会存在。CHEN等[9]研究发现CEA对中国人群肺癌相关恶性胸腔积液具有较好的诊断价值。CYFRA21-1是一种识别可溶性细胞角蛋白19片段的多肽，而细胞角蛋白19是一种在肺癌细胞中发现的酸性I型细胞角蛋白，CEA和CYFRA21-1对肺癌的诊断至关重要。

既往研究表明，肺癌病人的血清CEA和CYFRA21-1水平升高[10]。本研究发现，血清CEA、CYFRA21-1在脱落细胞阳性组和阴性组水平均较良性组水平升高，但二者低于脱落细胞阳性组胸腔积液水平，而脱落阴性组CYFRA21-1与血清组有明显差异(P<0.05)。可能是肿瘤细胞通过直接侵入胸膜或血液而转移至胸膜腔[11],侵入的肿瘤细胞将肿瘤标志物直接分泌到胸膜腔或血液中，导致标志物被稀释[12]。此外，肿瘤细胞可能会阻塞淋巴引流并减少进入血液的肿瘤指标，从而集中在胸腔内[13]。在对肿瘤标志物阳性率方面，本研究发现胸腔积液脱落细胞阳性组CEA、CA199、CA242、CA50阳性率高于阴性和良性组，差异有统计学意义(P<0.01);胸腔积液脱落阴性组CEA、CA199、CA242、CA50阳性率高于良性组，差异有统计学意义(P<0.01);3组CYFRA21-1阳性率比较无统计学差异(P>0.05),但是单纯的阳性率差异对鉴别良恶性没有帮助。在对恶性胸腔积液鉴别能力方面，本研究发现，5项肿瘤标志物水平均有一定的鉴别能力，但是CEA在脱落细胞学阳性组及阴性组中鉴别能力均优于其它肿瘤标志物单独应用，虽然CYFRA21-1鉴别能力不及CEA,但在脱落阳性组CYFRA21-1的敏感性是100%,在脱落阴性组CYFRA21-1的特异度是100%。同时发现脱落阳性组CEA+CYFRA21-1,脱落阴性组CEA+CA50的联合鉴别能力要优于其它标志物单独及联合诊断，提高了良恶性胸腔积液鉴别的准确性。CA199为低聚糖类蛋白的糖类抗原，临床上常用于消化道肿瘤的诊断[14],近年来发现可于诊断肺癌的常用肿瘤标志物[15,16],但本研究发现其价值有限。本研究中，在探讨胸腔积液肿瘤标志物在脱落细胞阳性与良性胸腔积液诊断价值的同时，还探讨了其在脱落细胞学阴性与良性胸腔积液的诊断价值，这对恶性胸腔积液诊断准确性的提高是有益的。

本研究对象主要是肺腺癌，所以该结果可能更适用于肺腺癌相关的恶性胸腔积液，未来需要对其它类型的肺癌及肿瘤行进一步综合研究。总之，胸腔积液肿瘤标志物CEA是区分脱落细胞阳性和阴性恶性胸腔积液与良性胸腔积液的最佳诊断肿瘤标志物，但两组CEA的水平存在显著差异，不能用同一种标准来解释。而肿瘤标志物联合诊断可以提高诊断价值，其中胸腔积液CEA+CYFRA21-1的联合可以提高脱落细胞阳性恶性胸腔积液与良性胸腔积液的诊断价值，胸腔积液CEA+CA50联合可以提高脱落细胞阴性恶性胸腔积液与良性胸腔积液的诊断价值，值得后续深入研究。

参考文献:

[8]丁兴龙,张先娥,郭继强.7项肿瘤标志物检测对胸腔积液良恶性的鉴别价值[J].检验医学与临床,2022,19(08):1057-1060.

[14]吴娟,郑丹,阮丽蒽.多项肿瘤标志物联合检测在胃肠道肿瘤诊断中的价值[J].标记免疫分析与临床,2020,27(01):10-14,18.

[16]周建平,宋晓龙,王改琴,等.五种肿瘤标志物联检在小细胞肺癌诊断中的价值[J].现代肿瘤医学,2021,29(15):2635-2638.

基金资助:浙江省嘉兴市科技计划项目(编号:2019AY32030);

文章来源:陈文波,徐茂义,宋斌斌.肿瘤标志物水平对脱落细胞性质不明确的良恶性胸腔积液的辅助诊断价值[J].现代肿瘤医学,2023,31(23):4367-4371.