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富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白在肿瘤中的研究进展

2024-04-10 152 上传者：管理员

摘要：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC)是肿瘤微环境中重要的基质成分，它作为正常细胞恶变和肿瘤发生发展过程中一个重要的分子，能够调节多种肿瘤相关细胞因子及其受体的相互作用，并调节多种信号通路以及蛋白水解酶的表达水平。由于它抑制和促进肿瘤进展的能力取决于细胞类型、肿瘤分期等，因此在多种类型的肿瘤中差异表达，并可能成为肿瘤早期诊断的新型生物标记物以及治疗的新靶点。本文就近年来SPARC在肿瘤研究中的进展作一综述。

关键词：
SPARC
富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白
细胞外基质
肿瘤
预后及治疗
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富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine, SPARC)是一种钙结合糖蛋白，它属于细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的非结构成分家族，广泛分布于体内[1]。SPARC 的表达集中在骨和内脏上皮细胞等发育和重建活跃的器官和组织中，其在肿瘤组织中的表达和分泌被认为是一种重要的影响肿瘤进展的因素[2]。SPARC可通过重塑ECM和促进上皮-间质转化(EMT)等过程，参与如肿瘤细胞增殖，细胞周期的进展，新生血管的生成和凋亡，细胞黏附、迁移等多种肿瘤生物学过程[3]。并且在不同肿瘤的分子病理生理学机制中扮演着不同角色，对于大多数实体瘤，SPARC在癌细胞中的高表达可能是长期生存不良的指标，但在肿瘤间质中的作用在很大程度上取决于肿瘤的类型，这说明SPARC在不同肿瘤类型和不同表达部位存在异质性[4]。

1、SPARC的结构功能、表达部位、降解方式及生物学特性

1.1 SPARC的基因特点及结构功能

SPARC,也称作基底膜-40(BM-40)及骨粘连蛋白(osteonectin),分子量约为32～35 kD,广泛分布于从线虫到脊椎动物等各种动物的组织中。人类SPARC基因位于第9号染色体的长臂上，包含10个外显子，全长25.9 kb, 为单拷贝基因。编码蛋白是一个含有286个氨基酸的多肽，高度保守，在各种生物中有超过70%的氨基酸序列同源[5],多肽经氮连接的糖基化作用进行翻译后修饰，可分为三个结构域： N-末端酸性(NT)结构域为氨基末端酸性Ca2+结合区域，该区有化学敏感性，能减少细胞游走、促进细胞凋亡[6];卵泡抑素样(FS)结构域为卵泡抑制素同源的Cu2+结合区域，该区有2个Cu2+结合位点和1个GHK序列，两者参与调控细胞增殖及血管生成，并可以抑制内皮细胞的迁移[7];C-末端(EC)结构域为细胞外Ca2+结合区域，该区包含一个I型胶原的结合位点，有抗血管增生的特性[8]。

1.2 SPARC的表达部位

SPARC是一种由血小板、白细胞、内皮细胞、成纤维细胞和许多其他细胞分泌到血浆和ECM以及环境中的非结构糖蛋白。尽管把SPARC称为分泌糖蛋白，但其在细胞表面和细胞内也有表达。SPARC在人类正常的甾体细胞、软骨细胞、胎盘滋养层、血管平滑肌细胞等中呈中等程度的表达，但在与组织修复相关的纤维母细胞和内皮细胞以及在具有侵袭性的恶性肿瘤中则呈高度表达[9]。作为肿瘤细胞和宿主细胞共同表达和分泌的小分子蛋白，SPARC与ECM的关系非常紧密。

1.3 SPARC的吸收及降解

在体液中，SPARC的吸收和降解与其所处微环境的需求密切相关。正常情况下，巨噬细胞可根据机体的生理需求，调节体液中SPARC的浓度，从而调节人体稳态。有研究表明，Stabilin-1是SPARC的受体，SPARC可通过FS结构域中EGF样区域结合至巨噬细胞膜上的Stabilin-1蛋白，诱导经典内吞途径形成早期内涵体，在Stabilin-1蛋白转运下形成晚期内涵体，最终经溶酶体降解排出胞外[10,11]。

1.4 SPARC在肿瘤中的生物学特性

SPARC在肿瘤发生发展中的作用是非常复杂的，其调节细胞-基质相互作用和细胞功能，而不参与细胞外基质的结构支架。不同肿瘤微环境中表达的不同蛋白水解酶底物如金属蛋白酶、组织蛋白酶、弹性蛋白酶等可将SPARC降解为不同的肽，并产生不同的生物学效应，参与调节细胞黏附、迁移、增殖及凋亡等多种生理功能。SPARC也可以通过调节如尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)-uPA受体、磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPKs)等信号通路参与肿瘤的黏附、增殖等生物学功能[12]。有研究表明，SPARC可促进EMT过程，使细胞骨架重排、减少局部黏附，并可诱导黏着的细胞变圆，抑制细胞扩散[13]。并且SPARC部分通过激活转化生长因子-β(TGF-β)信号传导系统来抑制上皮细胞增殖[14]。已知 SPARC 会干扰促血管生成因子[血管内皮生长因子(VEGF),血小板衍生生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)]与内皮细胞中酪氨酸激酶受体(PTKs)的结合，从而抑制肿瘤增殖和血管生成[15,16]。

2、SPARC在肿瘤中的双重作用

2.1 SPARC促进肿瘤的发生发展

据报道，SPARC在黑色素瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌等中显示出促进肿瘤进展的作用[4]。其主要机制如下：(1)通过调控AKT、FAK、ILK等相关信号通路促进细胞增殖，主要调控 G2/M 期； (2)通过诱导FAK、MMP-2、MMP-9、ERK的过表达及增高其活性，激活SHC-RAF-ERK等信号通路实现对迁移、侵袭的促进作用[17,18,19,20,21,22,23]。有研究表明，在黑色素瘤中，SPARC的高表达可诱导EMT从而增加其侵袭性[17]。在胶质母细胞瘤中，SPARC表达上调，并可促进其细胞增殖及侵袭，从机理上讲，SPARC可能通过调节整合素和生长因子受体调节激酶及其下游效应物促进迁移和侵袭。并且有研究显示在胶质瘤形成早期，p53 缺失后SPARC可诱导瘤细胞免疫逃逸，抑制凋亡信号通路，可增加瘤细胞存活率[18]。在口腔鳞状细胞癌中，SPARC通过激活PI3K/AKT/PDGFB/PDGFRβ轴，从而促进癌细胞增殖、迁移和侵袭[19]。据报道，乳腺上皮细胞中SPARC过度表达与更高的侵袭性相关，预后较差。癌症相关成纤维细胞中的SPARC是非转移性三阴性乳腺癌症的一个独立的预后不良因素，并表现出促肿瘤活性[20]。在胰腺导管腺癌(PDAC)中，SPARC在原发和转移部位均上调，并且高表达于肿瘤间质中，这表明它在PDAC间质中具有肿瘤促进作用[21]。SPARC在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达与PDAC相似，由于DNA甲基化，肿瘤细胞中的SPARC水平较低，间质成纤维细胞中的水平较高，这与肿瘤细胞的生长及转移能力有关[22],SPARC在NSCLC中既是一种肿瘤促进基因，也是一种预后基因[23]。再有研究显示，在肝癌中，SPARC通过调节ERK1/2、MMP-2/9信号通路促进肝癌的增殖和转移[24]。一项荟萃分析，发现SPARC水平升高与肝细胞癌生存率低相关[25]。

2.2 SPARC抑制肿瘤的发生发展

在某些类型的癌症中，包括神经母细胞瘤、结直肠癌、前列腺癌、宫颈癌及膀胱癌等中，SPARC表达与肿瘤抑制和良好预后相关[4]。可能机制如下：(1)过表达 SPARC可抑制FAK、MAPK、AKT等信号通路的激活，抑制细胞增殖；(2)通过抑制STAT3通路及细胞周期相关蛋白-细胞周期蛋白B1、细胞周期蛋白E以及细胞周期依赖性蛋白激酶(CDKs)的表达与激活，抑制细胞周期；(3)在血管生成方面，SPARC的过表达还可抑制VEGF、FGF2、TGFβ1等血管生长因子的表达，抑制细胞的迁移及侵袭[26,27,28]。研究表明，SPARC在神经母细胞瘤中过表达可抑制其细胞增殖，并且部分由肿瘤抑制蛋白PTEN和AKT信号通路介导。此外，SPARC通过抑制导致G2/M细胞周期停滞的细胞周期蛋白B和STAT3信号来抑制髓母细胞瘤细胞的细胞增殖[26]。在结直肠癌中，SPARC主要表达于肿瘤间质，并且与葡萄糖调节蛋白78(GRP78)结合可增强内质网应激信号通路PERK/eIF2α和IRE1α/XBP-1的传导，从而促进结直肠癌细胞凋亡[27]。SPARC作为miR-211-5p的靶基因，在结直肠癌组织中上调，miR-211-5p通过SPARC相关生长因子途径抑制结直肠癌细胞的侵袭、迁移、增殖和进展[28]。已经表明，在前列腺癌中肿瘤细胞增殖和侵袭性与SPARC表达水平呈负相关[29]。

3、SPARC作为肿瘤的生物标志物及治疗方面的研究

有研究表明，在胰腺导管癌、乳腺癌、胃癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌等肿瘤中，SPARC可成为判断患者生存的有效预后标志物[14,20,21,22]。一项体外研究显示，SPARC肽(FSEC)在神经母细胞瘤中具有强大的抗血管生成和抗肿瘤作用[16],与其它抗血管生成药物类似，SPARC肽可诱导血管正常化，从而增强药物向肿瘤组织的输送，这也为神经母细胞瘤的治疗提供了新的思路。更重要的是，由于SPARC以高亲和力结合白蛋白，所以SPARC表达可以影响结合白蛋白的紫杉烷类，包括纳米粒子结合白蛋白的紫杉醇(Nab-PTX)的反应。研究显示，对于接受紫杉醇联合吉西他滨治疗的转移性PDAC患者，SPARC高表达患者的中位生存期明显长于低SPARC组[30]。最新研究显示，在食管鳞状细胞癌中，SPARC和III类β-微管蛋白(β-tubulinIII,TUBB3)可以作为接受Nab-PTX联合顺铂新辅助化疗的预后预测指标[31]。SPARC的下调也可能通过p-FAK/p-ERK途径减少参与EMT的细胞运动和侵袭，这可能是食道癌的一种新的治疗方法[32]。NAKAZAWA等人的研究结果表明无论乳腺癌亚型如何，新辅助Nab-PTX治疗后SPARC mRNA高表达都是病理完全缓解(pCR)的阴性预测指标[33]。据报道，白蛋白结合型紫杉醇在治疗晚期NSCLC中也具有令人信服的抗肿瘤活性。NSCLC患者的基质SPARC反应性与肿瘤对紫杉醇的反应性之间具有显著相关性，SPARC的高基质反应性有可能成为NSCLC患者Nab-PTX疗效的预测因素[34]。

4、结语

近年来，肿瘤微环境中的SPARC作为热点，受到广泛的关注与研究，极大推动了肿瘤领域的飞速发展。根据癌症类型不同，它既可以作为肿瘤抑制基因，也可以作为癌基因。因此，进一步研究SPARC以了解其作为肿瘤抑制剂及肿瘤促进剂的机制是很重要的。已有研究表明，在乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种肿瘤中SPRAC与癌细胞的侵袭和转移密切相关，并可能成为癌症早期诊断的新型生物标记物、临床诊断治疗以及监测疾病预后的新靶点。尽管对SPARC的研究已取得了令人惊喜的成果，但仍需更多的试验以验证SPARC在白蛋白结合紫杉醇治疗癌症中发挥的作用。我们相信随着对SPARC研究的不断深入，它将会为肿瘤的早期诊断和治疗带来新的进展。

参考文献:

[11]胡建文,马永琛,陈国卫.富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白与巨噬细胞相互作用对肿瘤进展的影响[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2019,26(03):351-354.

文章来源:张娜,孔英君,刘航,等.富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白在肿瘤中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(10):1945-1948.