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基于乳酸脱氢酶建立上皮性卵巢癌铂耐药复发预测模型

2024-08-08 86 上传者：管理员

摘要：目的构建预测上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）铂耐药复发的风险模型。方法回顾性分析2012年1月1日至2022年6月30日在云南省肿瘤医院行手术治疗的1 392例EOC患者的临床病理资料。对可能影响铂耐药复发的16个因素进行单因素和多因素logistic回归分析并构建logistic回归预测模型。采用加强Bootstrap法对模型进行内部验证。模型表现通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度和Brier得分评价，并将模型可视化为列线图和网页计算器。结果多因素logistic回归分析显示，血清乳酸脱氢酶水平、国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）分期、术后化疗周期和血小板计数均是影响EOC铂耐药复发的独立影响因素（均P<0.05）。基于年龄和上述变量构建的logistic回归模型的AUC、敏感度和特异度分别为0.704、62.0%和68.4%。模型在内部验证中的Brier得分为0.002。结论基于乳酸脱氢酶开发的预测EOC患者铂耐药复发的列线图可用于指导临床实践。

关键词：
上皮性卵巢癌
乳酸脱氢酶
列线图
化疗
铂耐药
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卵巢癌是最致命的女性癌症之一，在生殖系统恶性肿瘤中5年生存率最低[1-2]。由于缺乏癌症特异性症状和有效的筛查工具，卵巢癌的晚期诊断率、复发率和死亡率较高[3]。约90%的卵巢癌是上皮性。目前，上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）初次治疗时以手术为主，辅以铂类和紫杉类的联合化疗[4-6]。80%的EOC患者初次治疗后显示完全缓解。然而，约70%的EOC患者由于化疗耐药最终经历疾病复发[7]。一线治疗后，约15%的EOC患者出现铂耐药复发，许多患者在首次复发时仍对铂类药物敏感。然而，在经历多次复发后，多数晚期卵巢癌不可避免地发展为铂耐药。铂耐药复发患者后续可选治疗方案非常有限，主要是非铂类药物单药化疗，预后也较差，中位生存期<12个月，对后续化疗的应答率<15%[8]。铂耐药复发目前是根据无铂间期（platinum free interval,PFI）定义的。PFI是指对初始化疗有反应，但在化疗结束后6个月内进展或复发。复发主要由影像学检查和血清糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125）检测明确。这意味着临床医师必须等到疾病发生进展才可以确定患者是否为铂类药物耐药复发。随着精准医学时代的到来，提前高精度预测患者是否为铂类药物耐药复发是实施个体化治疗的第一步。预测为铂耐药的患者可能会接受更为积极的治疗，例如在初始治疗时增加一线化疗周期或添加腹腔化疗或腹腔热灌注化疗。合理选择抗血管生成药物、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(adenosine diphosphate-ribose)polymerase,PARP]抑制剂和细胞周期调节剂进行维持治疗。在随访方面，预测为铂耐药复发的患者可以缩短随访间隔，合理增加CA125等肿瘤标志物检测和CT等影像学检查的频率，采用更为先进的检查方式进行复发监测，以更早发现疾病的进展并进行治疗，最终达到延长患者无铂间期和生存时间的目的并促进医疗资源的合理使用。目前，一些预测EOC预后的列线图已被开发，主要关注无进展生存期（progression-free survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）的预测[9]。这些列线图是在不同的人群中开发的，指标相对片面，用于扩展队列时预测性能较低，临床实践时使用困难。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）升高是组织损伤的标志[10]。其升高常见于许多生长速度快和发生组织破坏的恶性肿瘤。血清LDH升高与卵巢癌患者生存率降低相关，但目前尚无基于LDH预测铂耐药复发的预测模型。本研究拟基于LDH构建模型预测EOC患者铂耐药复发，以便临床医师制定更有效的抗肿瘤治疗策略和合理安排随访间隔，改善疾病预后。

1、资料与方法

1.1研究对象

收集2012年1月1日至2022年6月30日在云南省肿瘤医院行手术治疗的1 392例EOC患者的临床病理资料。所有患者年龄14～89岁，平均年龄51岁。纳入标准：（1）在本院行手术治疗并病理诊断为EOC;(2）一线接受含铂化疗；（3）一般资料、临床资料和随访资料完整。排除标准：（1）未接受铂类联合化疗；（2）存在多原发恶性肿瘤；（3）接受含有贝伐珠单抗或PARP抑制剂维持的一线治疗的患者；（4）失访或到研究截止时间PFI未达6个月且未发生结局事件的患者；（5）存在严重传染性疾病和（或）严重精神障碍的患者。复发的定义：对患有可测量病灶的患者，根据CT等影像学扫描，采用实体瘤疗效评估标准1.1版[11]，靶病灶最大径之和增加≥20%，或其绝对值增加≥5 mm，或出现新病灶，则视为疾病复发；对患有不可测量病灶的患者，血清CA125检测间隔≥1周，≥2次CA125检测结果高于参考值上限2倍及以上的视为疾病复发。PFS的定义：从完成基于铂类药物的化疗到疾病进展的时间间隔。铂敏感定义为对初期以铂类药物为基础的治疗有明确反应且已经达到临床缓解，PFS≥6个月。铂耐药是指对初期的化疗有反应，但PFS<6个月。本研究已获得患者知情同意并通过云南省肿瘤医院伦理委员会批准（审理编号：KYCS2021282）。

1.2数据收集

根据文献[12]和专家咨询确定纳入研究的变量。本研究要求变量对应的阳性结局事件数>10，否则删除该变量。缺失值做删除处理，若某变量在30%的患者中存在缺失，删除该变量。由于某些指标之间具有共线性，所以在单因素逻辑回归中只纳入其中1项。最后纳入基本信息[包括年龄、肿瘤家族史和国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期等]、术前血液学指标[包括血清LDH、血清CA125、中性粒细胞计数绝对值、淋巴细胞计数绝对值和预后营养指数（prognostic nutritional index,PNI）等]和化疗相关信息[包括是否进行新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC）等]3个方面的16个指标。血常规和肝肾功能等血液学指标的数据来自术前最后1次抽血。化疗方案和周期等来自患者病历和随访记录。

1.3随访

共纳入1 435例患者的临床病理资料，排除40例手术资料不同程度缺失的患者，对剩余1 395例患者进行随访。随访时间25 d～118个月，中位随访时间13个月。失访3例（失访率0.2%）。排除失访的3例，最终纳入1 392例患者。

1.4统计学分析

描述性统计分析和统计推断等采用SPSS 22.0统计学软件进行，其余统计学分析采用R统计学软件（版本4.2.1）。血清CA125水平进行对数转换以纠正偏态分布。计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。分类变量采用频数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。等级资料比较采用Wilcoxon符号秩和检验。在排除>10%的患者中存在数据缺失或阳性事件计数<10的变量之后，对纳入本研究的预测因子进行单因素和多因素logistic回归分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。多因素分析中P<0.05的变量被纳入最终预测模型的构建。建立好的模型使用加强Bootstrap进行内部验证以评估模型性能和可泛化性。最终将模型可视化呈现为列线图和网页计算器，并提供计算器网址方便临床医师使用。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线下面积（area under the curve,AUC）、敏感度和特异度作为衡量模型性能的指标。内部验证时使用Brier得分评估模型的校准度。

2、结果

2.1人群特征

1 392例EOC患者中，294例（21.1%）为铂耐药复发（铂耐药组），1 098例（78.9%）未发生结局事件（铂敏感组）。铂耐药组较铂敏感组年龄、FIGOⅢ～Ⅳ期比例和血清CA125水平均更高（均P<0.01，表1）。在初级治疗方面，1 392例EOC患者中，904例（64.9%）接受初始肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery,PDS）治疗，488例（35.1%）接受NAC后进行间隔肿瘤细胞减灭术。铂敏感组与铂耐药组在血红蛋白水平、淋巴细胞计数和单核细胞计数方面比较，差异均具有统计学意义（均P<0.05），而在白细胞计数和中性粒细胞计数方面比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

2.2 Logistic回归分析

根据个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告[13]，本研究要求开发队列阳性结局事件数是纳入变量个数的10～20倍。最终共294例患者发生阳性结局，最终纳入16个变量进行分析（表2）。单因素分析显示，FIGO分期、淋巴细胞计数和白蛋白等13个因素是影响铂耐药复发的因素（均P<0.05）。将上述因素纳入多因素分析显示，血清LDH水平、FIGO分期、术后化疗周期和血小板计数是影响EOC患者铂耐药复发的独立危险因素（均P<0.05）。

表1铂耐药组和铂敏感组EOC患者的临床特征比较（例，%）

2.3模型开发和验证

多因素分析中年龄和初始治疗方案的P>0.05但<0.2。为了平衡模型的区分度和校准度，将年龄和初始治疗方案纳入基于血清LDH水平、血小板计数、FIGO分期和术后化疗周期变量构建的模型中，进行基于AUC的逐步选择并构建最终模型。将年龄纳入后，模型的AUC得到提升，并且在验证集上校准曲线拟合良好。最终建立一个基于年龄、血清LDH水平、血小板计数、FIGO分期和术后化疗周期的五因子logistic回归模型。该模型公式：P=-3.543 351 4+0.000 607 2×X1+0.615 000 8×X2+0.001 639 6×X3-0.205 796 2×X4+0.015 614 0×X5，其中X1～X5分别为血清LDH水平、FIGO分期、血小板计数、术后化疗周期和年龄。模型的AUC为0.704(95%CI:0.672～0.735），敏感度为62.0%，特异度为68.4%（图1）。加强Bootstrap法对建立的模型进行内部验证，校准曲线拟合良好（图2），平均绝对误差为1.3%,Brier得分为0.002,Brier得分<0.25。将模型可视化为列线图和网页计算器（图3）。

3、讨论

本研究旨在基于常规临床和实验室数据构建EOC患者铂耐药复发风险预测模型。本研究发现，年龄、血清LDH水平、血小板计数、FIGO分期和术后化疗周期与铂耐药复发相关，以此为基础开发了EOC铂耐药复发logistic回归预测模型，并将其可视化为列线图和网页计算器。

有许多风险因素与EOC的铂耐药复发和预后相关。多数先前的风险分析仅提供基于单变量和多变量分析的个体风险因素信息。传统的风险分层策略为所有风险因素分配相同的权重，这可能导致偏差。相比之下，列线图通过整合多重加权风险因素从而为终点的预测提供参数信息。列线图更具体地针对每例患者，从而能够更准确地预测每例患者铂耐药复发的概率。

表2影响EOC铂耐药复发的单因素和多因素logistic回归分析

白细胞计数、淋巴细胞计数和血红蛋白水平等外周血相关指标与炎性反应及脂质和糖代谢相关，而脂质或糖代谢与癌症进展相关。炎性反应是肿瘤进展的重要组成部分。白细胞和活化的血小板分泌大量的促炎介质，启动并加速宿主的炎性反应[14]。既往研究显示，中性粒淋巴细胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板淋巴细胞比率（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和C-反应蛋白水平作为炎性反应标志物可预测卵巢癌患者的预后和铂耐药，治疗前全血细胞计数中的白细胞计数被认为是EOC患者铂敏感性和生存的预后因素[15-16]。而笔者在前期单因素和多因素分析中发现，NLR、PLR和白细胞计数并不是铂耐药复发的预测因子。LDH是糖酵解的主要酶之一，可以可逆地催化丙酮酸转化为乳酸。在临床实践中，血清LDH水平主要用于疑似器官损伤或功能障碍的患者，如心肌梗死和溶血性贫血。肿瘤生长旺盛和组织破坏的患者血清LDH水平增加。过去几年中，血清LDH水平在淋巴瘤、肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肾癌和肝癌中的预后价值得到广泛研究[17-18]。将血清LDH水平与其他肿瘤标志物水平（如甲胎蛋白和CA125）结合有助于判断卵巢癌组织学类型。本研究提示，血清LDH水平是比炎性反应标志物更强的铂耐药预测因子。这是首个基于血清LDH水平构建EOC铂耐药复发风险预测模型的研究。然而，LDH水平影响EOC铂耐药复发的机制还有待后续的研究。

图1 EOC铂耐药复发logistic回归预测模型的ROC曲线

图2 EOC铂耐药复发logistic回归预测模型内部验证的校准曲线

图3 EOC铂耐药复发预测模型的列线图和网页计算器

血小板和肿瘤细胞以双向方式相互影响。恶性肿瘤中血小板增多，而血小板又驱动肿瘤的发生和转移。暴露于血小板可促进人卵巢癌细胞的抗凋亡与侵袭能力和促血管生成作用[19]。EOC患者术前血小板计数增多（通常在14 d内）是疾病进展风险和死亡率增加的一个指标。本研究发现，血小板计数增加和铂耐药风险增加相关，从而导致EOC患者的不良预后。

本研究的优势之一是所有的实验室数据都是以一种简单、经济和安全的方式收集的。卵巢癌患者术前或化疗前常规进行实验室检查，分期和化疗周期也是易获得的。此外，本研究还进行内部验证，以评估模型的表现。本研究的局限性：数据收集是回顾性的，这导致大量关于患者手术情况、分化程度、化疗效果评估和营养状况的数据的缺失；所开发的列线图仅使用加强Bootstrap验证方法进行内部验证，外部验证和未来大型的前瞻性研究仍然是需要的；靶向治疗如贝伐珠单抗和PARP抑制剂并未被考虑在本研究中。未来随着本院相关靶向药物使用的临床数据积累，可考虑将这些药物作为变量纳入研究。

综上所述，血清LDH水平升高是EOC铂耐药复发的预测因子。LDH水平比NLR和PLR等炎性反应因子更能准确地预测EOC患者对铂类药物的耐药性。使用模型提前预测可为卵巢癌患者的治疗提供新的线索，从而最终达到改善患者预后的目的。

参考文献:

[5]中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志, 2021,31(6):490-500.

[6]康皓静,白书衡,李茸,等.基于免疫相关基因构建卵巢癌患者的预后模型[J].实用肿瘤杂志, 2023, 38(4):347-354.

[18]陈飞,王淑婷,许伶,等.中性粒细胞与淋巴细胞比值与乳腺癌预后关系的研究进展[J].实用肿瘤杂志, 2022,37(1):90-95.

基金资助:云南省科学技术厅基础研究专项-面上项目(202201AT070009);

文章来源:杨丽蓉,李烽,江晓霞,等.基于乳酸脱氢酶建立上皮性卵巢癌铂耐药复发预测模型[J].实用肿瘤杂志,2024,39(04):356-361.