滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)是一类起源于生发中心B细胞的淋巴组织肿瘤，是最常见的惰性B细胞淋巴瘤，也是第二常见的非霍奇金淋巴瘤，在中国发病率约占非霍奇金淋巴瘤的8%。在一项纳入了1 845名滤泡淋巴瘤患者的多中心研究中，中国滤泡淋巴瘤患者的5年总生存率和无进展生存率分别为89%和61%,整体预后良好[1]。滤泡淋巴瘤在临床表现和预后生存中存在高度异质性，组织学转化(histological transformation, HT)是指惰性淋巴瘤发展为具有高度侵袭性淋巴瘤的临床生物学事件[2],是FL病程中的一个重要特征。组织学转化可发生在治疗前或治疗后，发病率低，每年约有3%的FL患者发生组织学转化[3],约10%的初诊FL患者被发现伴有转化成分[4]。在转化后的滤泡淋巴患者中，90%以上患者转化为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL),少部分患者转化为B淋巴母细胞淋巴瘤(B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, B-LBL)等罕见病理类型。滤泡淋巴瘤发生组织学转化后，疾病侵袭性增强，化疗敏感性降低，预后更差。由于国内缺乏针对此类人群的相关研究，本研究回顾性分析了2018年12月至2023年3月期间26例发生HT的FL患者的临床资料，旨在探讨其临床特征、疗效及预后特点。

1、资料与方法

1.1 病例资料

收集本院2018年12月至2022年10月26例发生HT的FL患者的临床资料。所有患者均依据第四版世界卫生组织(WHO)淋巴组织肿瘤分类标准确诊，并且经病理组织活检和免疫组织化学染色证实发生组织学转化，通过高倍镜下中心母细胞计数确定FL分级。根据患者影像学检查及骨髓穿刺活检结果对疾病分期进行评估，同时依据基线特征计算患者IPI评分、FLIPI-1评分及FLIPI-2评分。

1.2 疗效评价

参考Lugano标准进行疗效评价，分为CR、PR、SD及PD。ORR定义为CR与PR比例之和。

1.3 随访

随访时间截止至2023年3月。OS定义为从HT确诊至死亡或随访终点的间隔时间。PFS定义为从HT确诊至首次发现肿瘤进展、死亡或随访终点的间隔时间。

1.4 统计学分析

采用SPSS 27.0统计软件进行统计学分析。不同组别间的疗效检验采用Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法并绘制生存曲线，总生存与无进展生存的单因素分析采用log-rank检验，将单因素分析具有统计学差异的结果运用COX回归模型进行多因素分析，P<0.05提示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 临床特征

共纳入26例发生HT的FL患者，其中男性15例，女性11例；60岁以上患者12例，中位年龄57(43～97)岁；伴有B症状(发热>38 ℃、盗汗、体重下降10%以上)者7例；ECOG评分≥2者8例；LDH高于正常范围患者12例；β2-MG高于正常范围患者7例；贫血患者10例；Ann Arbor分期Ⅲ-Ⅳ期者15例；17例患者接受PET-CT检查，9例(52.9%)患者SUVmax>8,5例(29.4%)患者SUVmax>11;IPI评分低危、低中危、中高危、高危患者分别为11例(42.3 %)、4例(15.4%)、7例(26.9%)、4例(15.4%);FLIPI-1评分低危、中危、高危患者分别为8例(30.8%)、8例(30.8%)、10例(38.4%);FLIPI-2评分低危、中危、高危患者分别为10例(38.4 %)、8例(30.8%)、8例(30.8%)。

2.2 组织病理学变化

在26例患者中，其中25例转化后病理类型为DLBCL,1例为B-LBL。26例患者中，Ki-67≥50%患者19例，Ki-67≥70%患者9例，Ki-67≥80%患者6例；FL组织病理学分级1-2级患者2例，3级患者19例(3a级患者6例，3b级患者8例，仅判断高级别患者5例),未分级患者5例，发生HT的高级别FL患者占73.1%。转化为DLBCL的患者病理切片镜下组织形态学表现为：滤泡结构破坏，并被不同程度弥漫分布的大B细胞所取代，滤泡树突状细胞破坏增多。

2.3 结外侵犯情况

11例患者疾病累及淋巴结外区域，其中8例患者结外侵犯区域数目大于2处。结外侵犯区域包括：骨髓累及8例，胰腺累及3例，肾上腺累及3例，肝脏累及3例，脾脏累及2例，骨质累及2例，胃累及2例，皮肤累及1例，甲状腺累及1例，中枢侵犯1例。6例患者受累淋巴结区域数目大于5处，2例患者出现大肿块(直径>10 cm)。

2.4 治疗情况

25例转化为DLBCL的患者中，8例患者发生组织学转化之前曾接受化疗，化疗方案均为R-CHOP,发生组织学转化之后的治疗方案分别为：R-CHOP方案患者3例，ICE方案1例，Gemox方案1例，R-ESHAP方案1例，BR方案1例，BCL-2抑制剂联合来那度胺治疗1例；17例患者在初始诊断时即明确发生组织学转化，发生HT之后治疗方案分别为：采用R-CHOP方案16例，CHOP方案1例。1例转化为B-LBL的患者，在HT发生前未接受化疗，转化后治疗方案采用Hyper-CVAD方案。

在26例转化患者中，17例患者在转化前未接受化疗，9例患者在转化前接受化疗。在初步诊断时即发生HT的17例患者中，ORR为76.5%,其中CR 5例(29.4%),PR 8例(47.1%)。接受化疗之后发生HT的9 例患者，ORR为44.4%,其中CR 0例，PR 4例 (44.4%)。两组患者ORR差异无统计学意义(P=0.119 4)。

2.5 罕见类型组织学转化1例

女性，53岁，2018年1月22日因乳腺癌术后复查至我院就诊。彩超检查结果示：双侧腋窝淋巴结肿大，双侧锁骨上窝淋巴结肿大。PET-CT示全身多发肿大淋巴结，FDG代谢活跃，符合淋巴瘤改变。遂行腋窝淋巴结穿刺，病理结果示：滤泡性淋巴瘤，组织病理学分级2级，局灶3a级。免疫组化：Ki-67(40%+),Bcl-2(+),Bcl-6(+),CD10(+),CD21(FDC+),CD23(FDC+),CD3(-),CD5(-),CD20(+),MUM-1(-),Cyclin D1(-)。原位杂交：EBER(-)。结合PET-CT及组织病理结果，诊断为滤泡淋巴瘤(Ⅳ期，FLIPI-1评分4分，高危组)。因无治疗指征未进行治疗，院外随诊。2020年6月入院复查，CT示病情复发。后行颈部淋巴结穿刺，病理示：B淋巴母细胞淋巴瘤。免疫组化：CD10(+),CD20(-),CD79a(-),CD3(+),CD43(+),CD5(+),CD21(-),CD23(-),Bcl-2(+),Bcl-6(+),CD30(+),MUM-1(+),Cyclin D1(-),PAX-5(+),CD19(+),TdT(+),Ki-67(90%)。原位杂交：EBER(-)。于2020年7月行Hyper-CVAD方案化疗，2、4周期疗效评价PR。考虑疗效不佳，建议行异基因造血干细胞移植，家属拒绝，给予GDP化疗方案，化疗后出现严重骨髓抑制，更改口服Bcl-2抑制剂、沙利度胺继续治疗。2021年3月8日，因自觉颈部肿块进行性增大就诊，考虑疾病进展，2021年3月15日行FC方案预处理，2021年3月27日给予CAR-T细胞回输，2021年6月21日复查，疗效评价PR。2022年1月21日患者去世，死亡原因考虑淋巴瘤进展、脑出血。发生HT后生存时间18个月，无进展生存时间5个月。

2.6 生存分析

截止随访终点，中位随访时间22(5～45)个月，其中19例患者随访时间达到24个月以上，5例患者死亡，死亡原因均考虑淋巴瘤相关。患者OS为5～45个月，1、2年OS率分别为94.1%、80.7%;PFS为3～45个月，1、2年PFS率均为64.8%(图1)。 单因素分析结果显示：ECOG评分 (P=0.040)、Ki-67(P=0.005)是影响患者PFS的因素，Ann Arbor分期(P=0.014)、FLIPI-1评分(P=0.008)是影响患者OS的因素(表1)。将单因素分析中对预后影响有意义的因素纳入COX回归模型进行多因素分析，结果显示Ki-67(P=0.028)是影响患者PFS独立的预后因素(图2)。

图1 HT患者OS(A)和PFS(B)生存曲线  

表1 发生HT的FL患者PFS及OS单因素分析

图2 不同Ki-67组别患者PFS生存曲线分析

3、讨论

FL是常见的惰性淋巴瘤，尚无法根治，患者整体预后较好，但疾病后续过程中仍然存在许多难题。这些难题包括：①疾病的复发无法避免。②一线治疗后两年内病情复发/进展的患者，预后不佳。③部分FL发生HT,肿瘤侵袭性增强，预后不良。目前关于HT发生的具体机制尚不清楚，多数肿瘤学专家认可的假说包括两种：①线性结构假说。②分枝结构假说。大部分学者支持FL的转化进程更符合分枝结构假说[3,5],即FL与转化后的FL存在早期B细胞来源的共同前体细胞(common progenitor cells, CPC),疾病诊断及复发时所检测到的亚克隆均来源于CPC细胞。未发生组织学转化时，FL患者结外区域受累、血细胞减少、B症状、LDH升高等症状相对少见。部分临床特征可作为危险因素，提示HT的发生，这些因素通常包括：LDH升高、B症状(盗汗、发热、体重减轻)、贫血、大肿块、出现结外病灶[6,7]。本研究中，在HT发生之前，9例患者血清LDH升高，6例患者伴有B症状，9例患者出现贫血，2例患者出现大肿块，11例患者出现结外侵犯。

多项研究表明，发生HT的FL在病理上往往具有较高的Ki-67指数[8,9],但Ki-67指数提示HT发生的临界值目前并无定论。本研究中，26例患者中有19例患者Ki-67≥50%,9例患者Ki-67≥70%,6例患者Ki-67≥80%,多因素分析结果显示Ki-67是影响患者PFS的独立预后因素，Ki-67≥70%的患者PFS较差，同既往研究结果一致[10]。PET-CT对于预测HT的发生可以提供一定帮助，既往多项研究表明，SUVmax>10对于预测HT的发生存在一定价值[11,12]。在本研究中，26例患者发生了HT,17例患者行PET-CT检查，其中7例患者SUVmax>10,6例患者SUVmax>13。PET-CT对于HT的诊断可起到一定指导作用，选取SUV值较高的组织进行病理活检，有助于提高HT的检出率。目前病理活检仍是诊断HT的金标准，其指导地位不可动摇。值得注意的是，HT可在患者初诊时或接受治疗之后发生，因此对于初步诊断未发现HT的患者，当疾病进程中出现转化相关高危因素时，再次进行组织活检是必要的，有助于提高临床上HT的检出率。

滤泡淋巴瘤在生物学行为上具有很强异质性，10%～15%的FL患者可行等待观察无需治疗，30%～40%的FL患者可发生组织学转化，需要强化治疗。目前，关于发生HT的FL患者尚无标准治疗方案，可根据转化后的侵袭性淋巴瘤类型制定治疗方案。对于既往接受治疗后发生大B细胞转化的FL患者，美国Dana-Farber癌症研究中心的做法是先前接受R-CHOP方案并达到CR的患者，HT后可考虑继续接受R-CHOP治疗；对于先前化疗疗效不佳的患者，HT后可考虑接受干细胞移植治疗[13]。在本研究中，25名转化为DLBCL的患者转化后的治疗方案分别为：R-CHOP方案化疗患者19例，CHOP方案1例，ICE方案1例，Gemox方案1例，R-ESHAP方案1例，BR方案1例，BCL-2抑制剂联合来那度胺治疗1例。1例转化为B-LBL,转化后治疗方案采用Hyper-CVAD方案。FL患者生存时间可达到几十年，但当发生HT时，预期生存可减少至2年左右。WANGER-JOHNSTON等人[7]研究发现，FL患者中转化组5年OS率明显低于未转化组(75% vs 85%)。本研究中，26例发生HT的FL患者，1、2年OS率分别为94.1%、80.7%,1、2年PFS率均为64.8%。不同时期发生HT的患者预后也存在差异，一项来自CLSG数据库的研究结果显示[14],发生HT的患者中，最初转化组的3年OS率、5年OS率、10年OS率均高于治疗期间转化组。本研究分析了不同时期发生HT的疗效，结果分别为，在初步诊 断时即发生HT的患者，OR率为76.5%,CR率为29.4%;接受治疗之后发生HT的患者，OR率为 44.4%,CR率为0;由于样本量限制，并未统计不同分组OS率。提示初步诊断时即明确发生HT的患者疗效优于治疗后发生HT的患者，但差异并无统计学意义，考虑与病例数较少有关。

FL转化为B-LBL是一种罕见类型的组织学转化，其机制尚不明确，推测是CPC细胞在获得基因突变后，既可发展为FL,又可发展为B-LBL,在不同机制的免疫化疗下筛选出更具有侵袭性的亚克隆。GEYER等人[15]汇报了7例FL发生淋巴母细胞转化患者的临床病理学特征及预后，所有患者在确诊HT后均进行了积极化疗，3例患者接受了自体造血干细胞移植，但仍有 4例患者在14个月内死于淋巴瘤进展。转化共有特征包括TdT表达、Bcl-6缺失、免疫球蛋白轻链可变区缺失，PAX-5、Bcl-2和CD10持续存在。本研究中该患者Bcl-2、Bcl-6重排阳性，PAX-5表达阳性、TdT表达阳性、CD10持续存在；转化后接受了积极化疗与CAR-T细胞治疗，总生存时间18个月，无进展生存时间5个月，死亡原因考虑淋巴瘤相关。在HT中，淋巴母细胞转化相较大B细胞转化发病率更低、疾病进展更迅速、预后更差，有关此类型的报道较少，有待更多临床病例的发现以促进相关研究。

综上所述，HT发生机制尚未明确，Ki-67和SUVmax可提示HT的发生。发生在FL中的HT具有多种类型，大B细胞转化最常见，淋巴母细胞转化较罕见，拥有更加不良的预后。针对HT患者尚无标准治疗方案，往往根据转化后的病理类型制定下一步临床策略。发生HT的患者预后惨淡，Ki-67影响患者PFS的独立预后因素。由于HT的发病率低，本研究中样本数量较少，所得出结论，仍需大样本前瞻性临床研究进行验证，以指导临床。

基金资助:国家自然科学基金面上项目(编号:82070210);河南省医学科技攻关重大项目(编号:SBGJ202001008);

文章来源:滑人杰,陈清江,张旭东等.发生组织学转化的滤泡淋巴瘤患者临床病理特征分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(08):1465-1469.