母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN)起源于浆细胞样树突细胞的前体细胞，占血液系统肿瘤的不足1%,多累及皮肤、骨髓、淋巴结等组织器官。绝大多数BPDCN患者的免疫标记为CD4+CD56+,只有大约2%-2.3%呈现CD4-CD56+免疫表型[1,2]。现报道2例CD4-CD56+BPDCN患者的临床表现、诊治经过，以进一步探讨该罕见类型疾病的特点。

一、资料与方法

病例资料

病例1,男，64岁，因“多处皮肤破溃7个月”于2015年1月就诊当地医院。患者于2014年6月无明显诱因下右大腿、背部皮肤出现破溃，一直误认为皮肤病，自行涂抹药膏，随后皮肤溃疡面逐渐扩大及双侧腹股沟淋巴结肿大，遂于2015年1月就诊于当地某三甲医院，于2015年1月15日行右大腿部皮肤组织活检，病理示：CD23-、PAX-5-、CD3-、CD4-、CD34-、CD56+、CD8-、CD20-;考虑为结外NK/T细胞淋巴瘤。2015年2月1日转至上海某三甲医院，血常规：白细胞10.8×109/L,血红蛋白119 g/L,血小板195×109/L。骨髓象：淋巴瘤细胞占35.5%,此类细胞胞体中等大小，胞核呈圆形，核染色质疏松，符合淋巴瘤白血病骨髓象。骨髓活检：骨髓增生极度活跃，可见淋巴样细胞增生，占有核细胞30%。免疫组化示：CD3+(部分)、CD34-、CD4-、CD5-、CD7-、CD8-、CD79a-、CD20-、Grb-、Perf-、Bob.1-、CD56+、TIA-1+、Bcl-2+,符合结外NK/T细胞淋巴瘤。骨髓流式细胞术检查结果显示，可见约22%的异常细胞群，免疫表型特点：强表达CD56,表达CD38、HLA-DR,不表达CD16、CD57、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD19、CD10、CD20、CD23、TCRαβ、TCRγδ、CD94、cCD3、CD2、CD33、CD13、CD117、CD34、MPO、cCD79a、TdT、CD1a。PET-CT示：术区斑片样代谢增高，考虑为术后改变；右侧腹股沟淋巴结代谢增高，考虑为肿瘤浸润；鼻咽部、咽周淋巴环稍增厚伴代谢增高，双颈部、腋下、腹膜后及双侧盆腔多发淋巴结代谢轻度增高，全身多发骨质破坏。遂给予CHOPE方案化疗，1个疗程后复查骨髓异常细胞为2%。2015年3月10日双手臂疼痛并出现多个皮疹，于2015年3月16日拟“结外NK/T细胞淋巴瘤”就诊本院。

病例2,男，73岁，因“皮肤紫红色结节、斑块10月余”于2021年12月份就诊本院。患者于2021年2月右前臂出现紫红色结节，后发现前胸部、后背部皮肤出现多个大小不等的紫红色结节、部分为斑块状，未给予重视。2021年9月开始出现双侧膝关节、双侧肘关节、肩关节、踝关节疼痛，呈针扎样疼痛，夜间加重，就诊于宁国市中医院，给予塞来昔布止痛，未见明显缓解，2021年11月初就诊于宁国市人民医院，行右前臂紫色包块组织活检，病理切片送至上海某三甲医院会诊，病理结果示：(右前臂皮肤包块)结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。2021年12月2日就诊我院，门诊拟“结外NK/T细胞淋巴瘤”收治我科。

试剂与仪器

所用一抗CD20、CD3、CD4、CD8、PAX-5、CD68、CD56、MPO、TdT、CD15,CD34等抗体购自福州迈新生物技术开发有限公司。全自动免疫组化染色机(Ventana BenchMark GX)购自瑞士罗氏公司。

二、结果

临床症状及体征

病例1双手臂疼痛，无发热。体格检查可见双手臂多个黄豆大小的结节样皮疹，右大腿外侧可见一4 cm×3 cm的创面，创面干燥，无明显渗液。浅表淋巴结未及肿大，肝脾肋下未及。四肢肌力正常，四肢关节无肿痛，双下肢无浮肿。

病例2皮肤现紫红色结节、斑块，多关节疼痛。体格检查：双眼睑部肿胀，左侧鼻唇部可见大小约2.0 cm×1.5 cm结节，局部皮肤破溃，表面结痂，无渗出；颈部、胸部、腹部、后背部、左侧小腿部皮肤见多处紫红色结节及斑块。颈部及腋窝可触及淋巴结肿大，肝肋下2 cm, 脾肋下3.5 cm, 肝脾区压痛阳性。四肢肌力正常，双下肢无浮肿。

辅助检查

病例1,白细胞数5.7×109/L,中性粒细胞百分比35.9%,淋巴细胞百分比40.4%,血红蛋白113 g/L,血小板143×109/L,乳酸脱氢酶136 U/L(参考值135-225 U/L)。

病例2,白细胞12.1×109/L,中性粒细胞百分比86.1%,淋巴细胞百分比8.4%,血红蛋白105 g/L,血小板92×109/L,乳酸脱氢酶948 U/L(参考值135-225 U/L)。本院PET-CT显示，双侧颈部、双侧腋窝、肝门区多发淋巴结伴FDG代谢增高，右肺下叶高代谢实性结节，肝脏肿大、脾脏肿大(局部脾坏死),脾脏高代谢结节，双侧背部皮肤多发局灶性增厚伴FDG代谢增高，躯干骨、四肢骨广泛高代谢灶，考虑恶性可能性大。

骨髓、脑脊液细胞形态学检查及骨髓活检

病例1,2016年4月骨髓细胞形态学显示，形态异常细胞占63%,此类细胞胞体中等大小，胞核呈圆形，核染色质疏松(图1A);2017年7月脑脊液形态学显示，镜下见较多形态异常细胞，细胞形态较一致，细胞大小中等，单个核，核圆(图1B)。

病例2,2021年12月骨髓细胞形态学显示，原始样细胞占47%,此类细胞胞体偏大，核染色质细致，核仁可见1至数枚，胞浆量丰富，部分细胞胞浆中可见空泡，浆染淡蓝色(图2A);骨髓活检显示幼稚细胞弥漫分布，免疫组化结果：CD34-、TdT-、CD3-、CD4+、CD8-、CD20-、CD56+、CD123+、CD68+(散在)、MPO-、TIA-1-、perforin+(散在)(图2B)。

流式细胞学检查

病例1,2015年6月骨髓流式细胞学检查显示：可见8.4% CD56+的肿瘤细胞，表达CD56、CD38、HLA-DR、CD304,部分表达CD7,不表达TdT、MPO、CD19、CD20、CD117、CD34、CD33、CD3、CD4、CD8、cCD3、CD57、CD16、CD61、CD41、CD42、CD303;鉴于CD56、CD123、CD304阳性，支持BPDCN诊断。2017年7月脑脊液流式细胞学检查显示：异常细胞群约89%,表达HLA-DR、CD33、CD38、CD56、CD123,不表达CD16、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD19、CD10、CD20、CD23、cCD3、CD2、CD13、CD117、CD34、CD303、CD304、MPO、cCD79a、TdT(图3)。

病例2,2021年12月骨髓流式细胞学检查显示：CD45表达阳性且SSC较淋巴细胞大的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞的43%,主要表达HLA-DR、CD4、CD7、CD38、CD56、CD103、CD123(bri)、CD304,不表达CD3、CD5、CD8、CD19、CD10、CD20、cCD3、CD2、CD13、CD117、CD34、CD303、MPO、cCD79a、TdT,支持BPDCN诊断(图4)。

免疫组织化学及原位杂交检测

病例1皮肤组织活检显示，真皮内见中等大小的淋巴样细胞弥漫浸润，免疫组化示CD34-、TdT-、CD3-、CD4-、CD8-、PAX5-、CD20-、CD68+(少数)、CD56+、CD123+、MPO-,原位杂交EBER-,考虑为BPDCN(图5)。

病例2右前臂皮肤组织见肿瘤位于真皮及皮下，肿瘤细胞圆形，不规则形，核大，大小不一，异形明显，呈弥漫性分布。免疫组化示：CD34-、TdT-、CD3-、CD4-、CD8-、PAX5-、CD20-、CD56+、CD123+、MPO-、TIA-1-、perforin-、Ki-67(30%+);原位杂交EBER-。考虑为BPDCN(图6)。

诊疗经过和转归

病例1入院后于2015年3月17日给予GemOx联合左旋门冬酰胺酶方案化疗后皮疹消退、骨髓细胞学未见异常细胞。2015年4月12日再次同样方案化疗，考虑结外NK/T细胞淋巴瘤累及皮肤、骨髓时一般疗效极差，与患者目前较好疗效不符，遂将患者病理切片借来本院会诊，本院考虑为BPDCN。复旦大学附属肿瘤医院再次会诊：CD4-、CD56+、CD123+、TdT-、CD3-、CD7-、CD10-、PAX5-、CD20-、MPO-、Ki-67(约30%+),原位杂交EBER-,考虑BPDCN。2015年6月2日骨髓细胞学示异常细胞4%,流式细胞学可见8.4% CD56+的肿瘤细胞，表达CD56、CD38、HLA-DR、CD304,部分表达CD7,支持BPDCN。先后给予GemOx+VP-16方案、GDP方案化疗7个疗程，2015年11月停止化疗，2015年12月PET/CT复查“未见异常高代谢灶肿瘤”,建议患者行自体干细胞移植，患者拒绝。2016年4月28日因骨骼疼痛就诊我院，骨髓见异常细胞占63%。2个疗程减低剂量Hyper-CVAD方案后达完全缓解(CR)。2017年1月出现左眼胀痛及视力逐渐丧失，骨髓象示不典型细胞占91%,脑脊液未见异常。给予MA(MTX+Ara-c)方案3个疗程，患者左眼视力未恢复，2017年7月患者脑脊液涂片见异常细胞，流式细胞术显示异常细胞群约占89%。给予大剂量MTX、EA方案同时鞘内注射MTX治疗中枢神经系统肿瘤，复查患者脑脊液正常。2018年1月2日骨髓象异常细胞达90%,患者放弃进一步治疗于2018年1月中旬去世。

病例2于2021年12月2日入院，考虑外院病理诊断为“结外NK/T细胞淋巴瘤”,给予P-GemOx方案化疗，同时完善患者化疗前的病情评估检查，患者骨髓学检测发现原始样细胞占47%,流式细胞学见异常细胞群体约占有核细胞的43%,主要表达HLA-DR、CD4、CD7、CD38、CD56、CD103、CD123(bri)、CD304,考虑为BPDCN。遂将病理切片借来本院会诊，免疫组化显示：CD34-、TdT-、CD3-、CD4-、CD8-、PAX5-、CD20-、CD56+、CD123+、MPO-、TIA-1-、perforin-,原位杂交EBER-;本院病理会诊考虑为BPDCN。后经上海市临床病理读片会再次会诊，免疫组织化学检查结果显示，肿瘤细胞呈CD3+(少量)、CD20-、CD56+、TIA-1+(少量)、CD4-、CD5-、CD8-、CD10-、CyclinD1-、Bcl-2+、TdT-、CD68-、CD123+、CD25-、Ki-67(+,50%-60%)、CD117-、S100-、CD1α-、CD21-、CD23-,支持BPDCN。2021年12月27日开始CDOP方案化疗1个疗程，同时鞘内注射化疗药物预防中枢神经系统浸润，患者皮疹明显消退、关节疼痛减轻、肝脾肋下未及。随后给予同样方案化疗2个疗程，2022年3月再次出现皮肤包块及关节疼痛，患者在当地中医院进行了1次化疗，2022年4月来我科复查骨髓形态学及流式细胞学提示病情进展。患者放弃进一步治疗，于2022年4月13日去世。

三、讨论

BPDCN为一种罕见的侵袭性血液系统恶性肿瘤，于1994年由Adachi等[3]首先报道。由于早期人们对其细胞起源不清楚，该病命名发生过多次修订，曾命名为母细胞性NK细胞淋巴瘤或CD4+CD56+造血系统肿瘤，直到2008年才正式命名为BPDCN[4]。

BPDCN患者男女比例超过3∶1;好发于老年人，中位发病年龄60-70岁，青少年及儿童罕见；皮肤病变常作为首发症状，皮肤呈现深紫色、棕色斑块、皮下结节等特点[5,6],随之可以发生骨髓、外周血、淋巴结、中枢神经系统等部位受累[7]。本研究中两例患者年龄均超过60岁，均以皮肤病变为首发症状，且有淋巴结、骨髓受累，符合BPDCN的典型临床表现。

BPDCN起源于浆细胞样树突细胞的前体细胞，以CD4+、CD56+、CD123+、CD303+、TCL-1+为主要免疫标志[8]。虽然CD4、CD56、CD123、TCL-1表达最常见，但Cota等[9]报道的33例BPDCN患者中，这4种标记中1或2项表达阴性的患者占34%。大约8%的BPDCN患者中CD4或CD56表达阴性[10]。2022年WHO关于BPDCN的诊断标准主要基于免疫表型诊断，该诊断标准具体为：预期阳性表达，CD123、TCF4、TCL-1、CD303、CD304、CD4、CD56(前述5项指标均为浆细胞样树突细胞的标记);预期阴性表达：CD3、CD14、CD19、CD34、Lysozyme、MPO;免疫表型诊断标准：除CD4和/或CD56表达外，CD123和另一个浆细胞样树突细胞标记物的表达；或者表达任何3个pDC标记，所有预期的阴性标记均未表达[11]。根据上述诊断标准，本研究两例患者皮肤组织病理CD4阴性，但CD56阳性，且CD123阳性，尽管两例患者皮肤病理会诊后均诊断为BPDCN,根据最新诊断标准仍达不到诊断BPDCN的条件，但两例患者骨髓流式细胞学除CD4和/或CD56表达外，CD123和另一个浆细胞样树突细胞标记物CD304表达阳性，且髓系、淋系均为阴性，故根据骨髓流式细胞学免疫表型诊断BPDCN成立。另外，病例2皮肤病理标记为CD4-、CD56+,而骨髓流式细胞学的免疫标记为CD4+、CD56+,该患者呈现皮肤组织与骨髓组织CD4免疫表型表达不一致的情况，目前尚无相关文献报道此种情况，具体的机制尚不清楚。笔者推测皮肤病变组织与骨髓组织肿瘤细胞可能起源于浆细胞样树突细胞的不同阶段。

CD56表达阳性最常见于结外NK/T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病(AML)。本院就诊的两例患者至少经过两家医院病理诊断，且都误诊为结外NK/T细胞淋巴瘤。两例患者有皮肤、骨髓受累，且CD56表达阳性，很容易诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤；但结外NK/T细胞淋巴瘤除CD56阳性外，多数EBER阳性、且细胞毒性标志物如Grb、TIA-1、Perf至少一个阳性，而CD123一般为阴性。另外部分AML患者出现CD56阳性，且可CD123阳性，但一般髓系标志物如MPO、CD13、CD33、CD117多数阳性且髓系积分达到诊断AML标准。因此，CD56表达阳性且髓系、淋系常见标志物均为阴性时，应考虑BPDCN的可能。

BPDCN临床研究数据较少，现尚无统一的标准治疗方案。目前，淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病(ALL)样的化疗方案较AML样化疗方案疗效更有优势，ALL及淋巴瘤样方案、AML样方案CR率分别为74.8%、47.6%,达到CR1后应尽快进行造血干细胞移植，治疗过程中应进行中枢神经系统肿瘤的药物预防[7,12]。是否所有患者需要进行造血干细胞移植，自体和异基因造血干细胞移植更适合哪些人群，最佳预处理方案是什么，这些问题目前尚未达成共识[13]。有研究显示BCL-2抑制剂及针对CD123的靶向药物在临床试验中显示出较高有效率，其中BCL-2抑制剂单药治疗6例BPDCN患者，2例CR、4例部分缓解[14]。近期新英格兰杂志报道BCL-2抑制剂联合Hyper-CVAD化疗方案治疗3例难治复发BPDCN均获得CR且副作用少[15]。Pemmaraju等[16]使用针对CD123靶点的药物SL-401治疗47例BPDCN患者，有效率为90%,18、24个月生存率为59%、52%。以上药物的显著疗效提示BPDCN这种罕见血液系统肿瘤将会有更多的治疗手段。本研究两例患者免疫标记结果均为BCL-2阳性，且CD123阳性，提示BCL-2抑制剂、CD123靶向药物单用或者联合化疗药物使用有可能会产生更好疗效。

以往BPDCN化疗多采用淋巴瘤、ALL、AML样方案，尽管常规化疗在初始治疗中显示出较高的有效率，但缓解时间短，存在快速复发及很短的中位生存期(一般为12-14个月)[17]。本文两例患者使用淋巴瘤样方案后临床症状均能快速改善，但是很快出现复发，病例1生存36个月，但治疗过程中病情反复；病例2治疗后3个月出现病情加重，后因放弃进一步治疗死亡。虽然病例1的生存时间超过多数文献报道的生存时间，但是该患者早期没有鞘内注射化疗药物预防中枢神经系统侵犯，患者治疗过程中发生中枢神经系统受累可能与此有一定关系。文献报道新诊断的BPDCN患者中4%-9%发生中枢神经系统受累，复发患者中约17%-33%存在中枢神经系统受累[8],所以针对该病应尽早进行中枢神经系统预防性治疗。

综上所述，BPDCN临床罕见，临床医生及病理科医生容易将该病误诊为结外NK/T细胞淋巴瘤、AML等血液系统恶性肿瘤。对于存在皮肤病变、肿瘤细胞CD56表达阳性或常见髓系、淋系肿瘤标记均为阴性时需要考虑这种罕见疾病，然后通过流式细胞术或者免疫组化加做CD123、CD303、CD304、TCL-1等项目以避免此类疾病误诊。治疗应首选ALL样或淋巴瘤样化疗方案，达到缓解时符合条件的患者应尽早行造血干细胞移植。随着对该病的深入研究，针对该病的新药BCL-2抑制剂、靶向CD123的药物已显示出显著的疗效，未来将有更多的新药进入临床，有望改善该类疾病不良预后。

参考文献:

[6]程平,王秋香,王兰兰,等.母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤患者的临床分析.中国实验血液学杂志,2023,31(3):896-901.

[13]王峰蓉,许兰平.母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤诊断及治疗进展.中华血液学杂志,2016,37(1):75-78.

基金资助:安徽省卫生健康科研项目(AHWJ2022b052);

文章来源:何合胜,魏元凤,季新悦,等.CD4~-CD56~+母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤的临床特征[J].中国实验血液学杂志,2024,32(02):588-594.