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脑转移瘤质子治疗现状与展望

2024-04-10 77 上传者：管理员

摘要：目的综述质子治疗脑转移瘤的现状以及发展前景。方法使用PubMed及中国知网数据库检索系统，以“肿瘤、放射治疗、质子放疗、脑转移瘤”为中文关键词，“tumor、radiation therapy、proton radiation therapy、brain metastasis tumor”为英文关键词，检索2001-04-01-2023-04-30发表的相关文献。纳入标准：(1)脑转移的质子治疗；(2)脑转移的放射治疗；(3)颅脑肿瘤的质子治疗。排除标准：(1)数据陈旧文献；(2)内容相似或重复。最终共纳入45篇文献。结果质子治疗脑转移可降低治疗毒性，更好地保护危及器官及正常组织，改善远期生存，具有很好的应用价值。大分割质子治疗肿瘤控制效果与光子治疗效果相当。创新质子治疗方式，例如质子迷你束放疗和质子FLASH治疗可进一步降低毒性。目前质子治疗脑转移瘤研究较少，需要大量的高水平临床研究验证其效果。结论未来质子治疗可能会成为新型有效治疗脑转移瘤的方法，但需要加强综合应用及对新技术开发的研究。

关键词：
CNS
WBRT
放疗
脑转移瘤
质子放疗
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脑转移影响多达1/3的成人实体恶性肿瘤患者，并与患者的死亡率显著相关，脑转移瘤比原发恶性脑瘤常见10倍，对公共卫生保健造成极大负担[1]。中枢神经系统(central nervous system, CNS)的转移性病变仅中度进展即可引起症状并威胁患者的生命或功能状态，因此比其他部位的转移性病变更需要治疗[2]。全脑放射治疗(whole-brain radiation therapy, WBRT)一直是脑转移患者(尤其是没有手术机会的患者)的主要治疗方法之一[3]。但WBRT对神经认知和生活质量有不良影响[4]。因此，不断探索既能够有效治疗肿瘤，又能够降低对生活质量影响的新治疗方法迫在眉睫。质子由于物理特性较好，可以提供更高剂量的照射，并可通过改善靶区的剂量分布，保护邻近的放射敏感器官和正常组织，可能更适合于脑转移瘤的治疗[5]。本研究对质子治疗脑转移瘤的现状进行综述，重点介绍其安全性及有效性，并对质子治疗脑转移进行展望。

1、质子治疗脑转移瘤的安全性

1.1 降低毒性

软脑膜转移(leptomeningeal metastasis, LM)是晚期肿瘤的一种严重并发症，其特征是恶性肿瘤细胞在脑和脊髓的蛛网膜下腔内弥漫转移，预后较差，未经治疗的LM患者中位生存期仅为2～4个月[6,7,8]。光子累及野放疗(involved-field radio therapy, IFRT)常用于治疗LM,但肿瘤细胞广泛分布于整个CNS内时IFRT不能阻止疾病进展。全脑全脊髓放疗(proton craniospinal irradiation, PCSI)是一种将光子照射到整个软脑膜室的放疗技术，可以达到更高的局部控制率和更好的症状缓解率，但严重的不良反应限制了其应用[9]。与传统的光子治疗不同，质子由于其布拉格峰的存在，给LM患者带来了希望。Barney等[10]评估了成人接受质子PCSI的毒性，研究发现对于骨骼已成熟的患者，与光子治疗相比，质子治疗在限制脑脊液剂量的同时可以保护前部结构，减少椎体骨髓的剂量，从而可能降低脑转移治疗时的血液学毒性；急性胃肠道毒性是LM治疗时的另一个临床相关不良反应，患者可出现重度厌食症、恶心和呕吐等症状，而本研究中接受质子治疗患者仅出现轻度恶心和呕吐。此外，PCSI对甲状腺、耳蜗、垂体和下丘脑的中位剂量低于标准剂量，且对甲状腺的剂量极低，仅为0.003 Gy, 由此可见，质子可降低脑转移治疗时的晚期相关毒性[10]。

1.2 更好地保护危及器官

脑转移瘤不可避免地会发生在许多关键器官附近，而放疗后许多辐射引起的毒性反应存在剂量-反应关系。例如，下丘脑和垂体剂量与内分泌功能障碍程度相关[11],海马剂量与记忆障碍程度相关[12],因此在保证疗效的前提下，控制危及器官的受量尤为关键。Adeberg等[13]揭示了与三维适形放疗(3-Dimensional conformal radiation therapy, 3-DCRT)和容积旋转调强放疗(volumetric modulated arc therapy, VMAT)相比，质子治疗颅脑肿瘤对危及器官的保护效果更好，并且保护效果和程度取决于颅内肿瘤的位置。Toussaint等[14]比较了VMAT、双散射质子疗法(double scattering proton therapy, DSPT)和笔束扫描质子疗法治疗后患者的关键危及器官剂量，研究发现DSPT和笔束扫描对与认知有关大脑结构的低剂量辐射体积通常比VMAT小，且与DSPT、VMAT相比，笔束扫描治疗对颞叶亚结构辐射的剂量更低，例如：笔束扫描左侧海马中位V10 Gy为5%,而VMAT与DSPT分别为100%和41%[14]。总体而言，质子治疗(尤其是笔束扫描)可以减少颞叶和海马部位记忆功能发生障碍的风险[14]。由此可以推测笔束扫描治疗脑转移具有良好的前景，值得进一步临床试验验证。

1.3 减少正常组织受量

基于质子的立体定向放射手术(stereotactic radio surgery, SRS)用于治疗颅底脑膜瘤在脑转移瘤中的应用数据一直缺乏，直到2018年才首次被Atkins等[15]报道。该研究对接受质子SRS治疗的815例脑转移病灶进行单机构的回顾性研究，结果显示质子SRS对肿瘤控制效果与传统治疗相当，但没有观察到急性、高级别不良事件通用术语标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)的毒性，并且对同一患者的多个转移灶进行治疗时，随着转移灶数量增加，光子和质子治疗的全脑剂量也随之增加；当使用4和10 Gy对3或4个转移灶进行治疗时，光子治疗的全脑剂量均大于质子治疗[15]。因此对于有多个病变或需要反复进行SRS治疗的患者，与光子SRS相比，质子具有将整体脑剂量限制在病灶的优势，并减少了整体正常组织剂量[15,16,17,18]。以上结果表明，患者不仅对中等剂量质子SRS具有良好的耐受性，而且可以获得与传统光子SRS相当的局部控制效果。但这项研究并没有描述基于质子的治疗脑转移瘤最理想的优势，即保留神经认知功能和生活质量的优势[19],未来需要更多的研究评估质子SRS对患者生存时间和生活质量的影响，进一步指导临床治疗。

综上所述，与传统放疗相比，质子治疗脑转移瘤可以减少危及器官及正常脑组织的受量，降低治疗毒性，从而提高患者的生存质量，相信随着更多临床试验的进行，质子治疗有望成为治疗脑转移瘤的可靠新疗法。

2、质子治疗脑转移瘤的有效性

2.1 质子治疗改善脑转移患者生存

质子PCSI治疗脑转移瘤的疗效在Yang等[20]的ⅠB期临床研究中得到评估，尽管该研究的样本量很小，仅招募了21例患者，但研究首次证明质子CSI可以实现持久的CNS疾病控制，该研究中患者CNS中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)为7个月，中位总生存期(overall survival, OS)为8个月，并且有4例患者在治疗12个月后没有出现CNS进展。此外，该研究中质子CSI毒性可以接受，仅2例患者出现了剂量限制毒性，且所有毒性在没有医学干预的情况下得以缓解[20]。

随后Yang等[21]又发布了第一个使用放疗对实体LM瘤实施根治术生存益处的随机试验，该研究是在非小细胞肺癌和乳腺癌合并LM患者中进行的PCSI与IFRT的Ⅱ期随机临床试验。42例非小细胞肺癌和21例乳腺癌患者分别被随机分配到PCSI组和IFRT组，PCSI组颅内疾病患者中位PFS为7.5个月，中位OS为9.9个月，IFRT组颅内疾病患者中位PFS为2.3个月，中位OS为6.0个月，且2组间不良反应相似[21]。研究表明，与光子治疗相比，质子治疗延长了OS,且质子治疗与高级别不良事件的增加无关[21]。

脑脊液循环肿瘤细胞(cerebro spinal fluid-circulating tumor cells, CSF-CTCs)已被证明是预测LM患者生存的有效指标[22]。Wijetunga等[23]发现，基线CTCs计数是预测接受PCSI治疗的LM患者CNS控制和生存的生物标志物。Yang等[21]在非小细胞肺癌和乳腺癌合并LM患者中进行的PCSI与IFRT的随机Ⅱ期临床试验中测量了PCSI组和IFRT组组间基线CTCs计数差异无统计学意义，但在放疗完成后，接受PCSI治疗的患者平均CTCs计数下降，而接受IFRT治疗的患者平均CTCs计数上升，由此证明质子治疗LM可有效减少CSF-CTCs, 改善患者生存。

LM本身可能是实体瘤的致命并发症，但LM患者通常有很高的全身性疾病负担，患者功能状态受竞争风险的限制，因此对临终患者进行积极和密集的治疗十分重要[2]。相信随着更多的临床试验进行，质子CSI有望成为治疗LM的一种新疗法，可能会在没有严重毒性的情况下有效控制疾病，改善患者远期生存。同时，还需要更多的临床试验将PCSI与综合治疗和系统治疗相结合加以探索。

2.2 大分割质子治疗与光子治疗效果相当

近年来，大分割治疗因其可以减少治疗时间和治疗成本在外照射治疗中应用越来越广。质子治疗资源有限，全球质子设施相对较少，而大分割治疗因能增加接受质子治疗的患者数量被用于颅内肿瘤的研究[24]。Vernimmen等[25]对51例听神经瘤患者进行立体定向大分割质子治疗，立体定向质子治疗5年局部控制率为98%,这与光子治疗的长期局部控制效果相当。Atkins等[15]对接受质子SRS治疗的815例脑转移病灶进行单机构的回顾性研究，结果显示，接受质子SRS后，患者中位OS为12.4个月，诊断为脑转移后，患者中位OS为18.1个月，估计12个月时的局部控制率超过90%,颅内复发接近50%,这与传统的光子SRS研究相当[4,26]。目前临床观察到的质子治疗对肿瘤的控制与光子组相比无差异，可能是由于采用大分割照射时，质子治疗1.1倍的RBE优势被削弱。但已有研究提出大分割质子疗法更适合于较大颅内肿瘤的治疗[25,27,28]。

3、创新质子治疗方式进一步降低毒性

3.1 质子迷你束放疗

质子迷你束放疗(proton minibeams radiotherapy, MBRT)和超高剂量率(ultra-high dose rate, uHDR)是2种创新的放疗方式，其降低正常组织毒性反应的特性已经被研究证实[29],将其与质子治疗相结合将进一步降低脑转移患者治疗毒性反应。

MBRT是一种空间分割放疗创新策略，它使用一系列狭窄(亚毫米)的平行光束来传递剂量，其降低毒性的原理是光束尺寸越小，健康组织的剂量耐受性就越高[29]。既往已有一些研究报道MBRT比标准放疗引起的神经毒性更小[30,31,32]。Prezado等[33]将质子与MBRT结合起来进行进一步研究，发现MBRT增加了高级别胶质瘤的治疗窗口期，pMBRT不仅比标准质子治疗引起的神经毒性更小，而且能显著控制肿瘤生长[34]。此外，Lamirault等[35]还进行了pMBRT对大鼠运动功能、情绪和认知功能影响的短期和长期评估研究，结果显示，与对照组(未照射组)相比，pMBRT照射的大鼠没有明显的运动、情绪或认知障碍。随后，Ortiz等[36]首次评估了pMBRT在临床上治疗脑转移瘤的潜力，研究纳入了2例脑转移瘤患者，发现pMBRT可以提供与传统立体定向技术相似的脑转移瘤覆盖范围，并且2例患者的平均全身生物效应剂量分别降低至少48%、30%。此外，研究指出与SBRT治疗相比，MBRT使用野更少，这减少了暴露在低剂量下的正常组织体积[37],从而进一步降低治疗毒性，减少长期继发性恶性肿瘤的风险[38]。尽管pMBRT的优势需要通过进一步的Ⅰ期临床试验来证实，但pMBRT治疗脑转移瘤患者或许可以带来更长的生存期及更高的生活质量获益。

3.2 质子FLASH治疗

质子FLASH治疗结合了质子治疗在布拉格峰上的剂量学优势和在三维方向上剂量的高度可控性，以及对细胞组织相对更高的穿透性[39],使得在治疗脑转移瘤时，既能控制肿瘤又能保护更多的正常组织，从而降低神经毒性。Dokic等[40]了进行了小鼠正常脑组织对布拉格峰区uHDR和标准剂量(standard dose rate, SDR)质子照射反应的研究，结果显示SDR治疗后辐射诱发病灶阳性细胞的比例增加了10倍，而uHDR照射后仅增加2倍；此外，与SDR相比，uHDR基本上保留了微血管结构，并减少了小胶质细胞/巨噬细胞调节的相关炎症，揭示了uHDR光栅扫描质子照射可以引发FLASH的神经保护作用。这项研究为进一步探索粒子治疗的高剂量效应开辟了可能性，可能对临床转化有益，但需要更长时间的前瞻性随访研究来调查uHDR质子的FLASH保留效应是否能减弱晚期照射诱导的神经毒性[40]。遗憾的是目前颅脑的质子FLASH研究较少，且无临床研究，未来值得进一步探索。

4、结语与展望

当前质子用于治疗脑转移瘤的最新进展主要集中于减少毒性、增加患者远期生存，质子治疗的新技术正不断被研发，pMBRT和质子FLASH可能拥有良好的前景，但质子治疗脑转移瘤临床研究的数量仍然较少。未来，需要更多、质量更高的试验来验证比较质子治疗与传统治疗的毒性；需要更多的证据来阐明如何应用质子治疗脑转移瘤。

脑转移治疗的准确性受到肿瘤及周围组织变化(如肿瘤消退或水肿变化或正常解剖变化)的影响较大，因此改进在线图像获取技术尤为重要。磁共振成像在没有电离辐射的情况下，具有无与伦比的高软组织对比度优势和快速实时成像的能力[41],更适合于脑转移瘤的治疗。德国HZDR研究所已经建立了首个实时磁共振图像引导质子治疗系统[42],但目前尚未应用到临床中。未来可以期待磁共振引导下的质子治疗能够更大程度上实现临床获益。

此外，Grassberger等[43]指出在同一颅内肿瘤患者中，光子和质子治疗的剂量分布可能存在很大差异，与质子治疗相比，光子治疗会使较大体积的健侧颅脑受到相对低剂量照射。由于辐射诱导的免疫抑制与机体免疫系统接受的辐射剂量直接相关，因此与光子治疗相比，质子治疗可能减轻患者放射诱导的淋巴细胞减少[44,45],这也为免疫治疗、化疗与放疗相结合提供了良好基础。由此推测质子治疗可通过更小的免疫抑制来实现临床获益。

目前质子治疗正处于快速发展阶段，这些进展都有助于改进现有脑转移瘤的治疗方案，使脑转移患者延长生存期的同时获得更高的生活质量。随着人才培养和技术的成熟，相信脑转移的质子治疗将迎来更加光明的发展前景。

参考文献:

[39]黄鑫,张国梁,张春利,等.质子flash放疗[J].中华放射肿瘤学杂志,2021,30(9):968-974.

基金资助:国家自然科学基金面上项目(82073345);山东省自然科学基金创新发展联合基金(ZR202209010002);山东省自然科学青年基金(ZR2023QH155);济南市临床医学科技创新计划(202019060);

文章来源:张玉娇,魏玉春,袁双虎.脑转移瘤质子治疗现状与展望[J].中华肿瘤防治杂志,2024,31(07):432-436.