高血压以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)升高为主要特征，是脑卒中、冠心病等心脑血管疾病的主要危险因素，严重危害人类的身体健康[1]。高血压分为原发性和继发性，其中原发性高血压占95%。我国高血压的人数高达2.45亿，且其患病率和死亡率仍处于上升阶段[2]。焦虑是一种以发作性或持续性紧张、恐惧和担忧等主要临床表现的心理障碍，伴有相应的生理反应和自主神经症状[3],可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴系统、自主神经系统、兴奋交感神经、抑制迷走神经，促进儿茶酚胺类激素的释放，使心肌收缩力增强、心率增快，血压升高[4,5]。高血压患者由于缺乏对病情的认知，过度担忧身体状况及预后，可产生紧张焦虑情绪。研究表明，与患有高血压但不知晓也未予治疗的人群相比，知晓自己患有高血压并进行降血压治疗的人群发生焦虑的风险更高[6,7]。高血压和焦虑两者互为因果，相互影响。目前，该病的治疗方式主要是降血压联合抗焦虑药物进行治疗，但抗焦虑药物具有依赖性和成瘾性，且价格昂贵，患者耐受性和依从性差。

近年来，中药治疗高血压合并焦虑的有效性和安全性已逐渐被认可和关注。研究表明，中药既可以降低患者血压水平，又能改善焦虑，且不良反应小，但是目前尚无相关循证学依据。因此，本研究拟采用Meta分析的方法，对中医药治疗高血压合并焦虑的临床随机对照试验进行系统评价，为其临床应用提供科学依据。

1、资料与方法

1.1 文献检索

检索Pubmed、theCochraneLibrary、CNKI、维普、万方和中国生物医学文献等数据库，检索时间为各数据库建库至2020年12月。中文检索词为血压、高血压、焦虑、情绪障碍、中医、中西医结合、中药(包括草药、汤、丸、散、颗粒、胶囊)。英文检索词为bloodpressure,hypertension,anxiety,emotionaldisorder,TCM,traditionalChinesemedicine,traditionalChinesedrug(indudeChineseherbalmedicine,decoction,granule,capsule)。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型

中药治疗高血压合并焦虑的临床随机对照试验的中、英文文献研究，文献中至少报告1项观察的指标。

1.2.2 研究对象

原发性高血压合并焦虑患者，年龄、性别、地域、种族不限。原发性高血压的诊断参照《中国高血压防治指南》或者WHO/ISH标准；焦虑诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准》,采用汉密尔顿焦虑量表(hamiltonaxietyscale,HAMA)或者焦虑自评量表(self-ratinganxietyscale,SAS)进行测定。

1.2.3 干预措施

对照组为常规降血压药物治疗，主要包括苯磺酸氨氯地平片、硝苯地平缓释片、培哚普利等；干预组在对照组的基础上联合中药辨证治疗，中药剂型不限，疗程不限，给药方式为口服。

1.2.4 观察指标

降血压疗效、收缩压、舒张压、中医证候疗效、HAMA评分、SAS评分、不良反应。

1.3 文献排除标准

纳入研究的受试者伴有抑郁、围绝经期高血压、更年期高血压及老年单纯收缩期高血压；干预组措施包含耳穴埋豆、针刺疗法、八段锦、中医情志护理、心理干预等治疗；动物实验、综述类和经验研究；重复发表的文献只保留1篇。

1.4 资料提取

按照上述纳入标准和排除标准，由两位研究者独立对检索得到的文献进行筛选，有任何分歧难以确定是否纳入的研究则由第三方评价。确定纳入文献后，由两位研究者独立提取学者信息(姓名)和研究文献的资料(发表时间、样本量、性别比、平均年龄、中医证型、干预措施、疗程和结局等指标)归入信息提取表，若有信息不全者，及时联系原作者，并对结果展开交叉比较，若意见不统一时，则由第三方评价裁定。

1.5 质量评价

参照Cochrane协作网提供的风险偏倚评估工具(riskofbias,ROB)对纳入文献进行评估。评估内容包括6个条目：随机分配方法、随机方案的隐藏、对受试者和研究者是否运用盲法、对结局评价者是否运用盲法、结局指标报告是否客观完整以及其他偏倚。最终对纳入文献的各个条目分别给出高偏倚风险、低偏倚风险和偏倚风险不确定的质量评价。这项工作也是由两位研究者独立进行，交叉核对结果，出现分歧时由第三方协商解决。

1.6 统计学方法

通过Cochrane协作网提供的RevMan5.4软件对提取的数据进行处理。二分类变量选用相对危险度(relativerisk,RR)进行描述，连续型变量采用均值差(meandifference,MD)描述，采用95%可信区间(confidenceinterval,CI)来描述结局指标数据的区间估计。通过Q统计量和I2统计量检验各个研究间的异质性，若P<0.1,认为各研究间的异质性具有统计学意义；若P≥0.1,则认为各研究间的异质性无统计学意义。I2值是分析异质性大小的定量指标，若I2≤50%时，认为异质性较小，采用固定效应模型；若I2>50%时，认为异质性较大，采用随机效应模型，并积极寻找异质性来源。在某个结局指标纳入文献超过10篇时，通过绘制漏斗图以判定是否存在发生偏倚。

2、结果

2.1 文献检索结果

通过收集各个数据库共检索到917篇文献，经过软件初步查重后，阅读题目摘要和精读全文，最终纳入18篇文献[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25],均为中文文献。具体筛选流程图见图1。

2.2 纳入研究基本特征

根据纳排标准，本研究最终共纳入18篇文献，样本总量为1287例，其中干预组采用中药联合常规降血压药物治疗，共646例，对照组仅采用常规降血压药物治疗，共641例。各研究信息见表1。

2.3 纳入研究质量评价结果

纳入的18篇研究，全部为中文文献。其中5项研究[9,10,11,12,16]的随机方法提出是用“随机数字表”,9项研究[13,14,15,19,20,21,22,23,25]只提到“随机”,4项研究[8,17,18,24]提到按照就诊顺序随机。仅1项研究[9]提及将随机卡装入不透光的信封密封进行分配隐藏，2项研究[11,23]对研究者和受试者使用盲法，所有研究均未提及是否对结局评价者施盲。所有研究均客观完整报道了结局指标。2项研究[12,24]未提及基线资料是否可比，其他研究均报道基线资料差异无统计学意义。见图2。

2.4 临床疗效Meta分析

2.4.1 降血压疗效

共纳入13项[8,9,11,13,14,15,16,17,18,20,22,23,24]研究，包含926例患者，异质性检验(P=0.91,I2=0%),采用固定效应模型。结果显示，与对照组比较，干预组降血压疗效明显升高(RR:1.29,95%CI[1.20,1.39]),差异具有统计学意义(Z=6.92,P<0.00001),提示在常规降血压基础上联合中药治疗可以明显提高高血压合并焦虑患者的降血压疗效。见图3。

2.4.2 收缩压

共纳入13项[9,10,11,12,14,15,16,19,20,21,23,24,25]研究，包含871例患者，异质性检验(P<0.00001,I2=82%),采用随机效应模型分析。结果显示，干预组收缩压极显著低于对照组[MD:-10.15,95%CI(-13.03,-7.28)],差异具有统计学意义(Z=6.92,P<0.00001),提示在常规降血压基础上联合中药治疗可以明显降低高血压合并焦虑患者的收缩压。见图4。

2.4.3 舒张压

共纳入13项[9,10,11,12,14,15,16,19,20,21,23,24,25]研究，包含871例患者，异质性检验(P<0.00001,I2=94%),采用随机效应模型分析。结果显示，干预组舒张压极显著低于对照组[MD:-7.18,95%CI(-8.14,-6.22)],差异具有统计学意义(Z=14.67,P<0.00001),提示在常规降血压基础上联合中药治疗可以明显降低高血压合并焦虑患者的舒张压。见图5。

2.4.4 中医证候疗效

参照《中药新药临床研究指导原则》,共纳入7项[9,10,11,16,20,21,23]研究，包含486例患者，异质性检验(P<0.0001,I2=81%),采用随机效应模型。结果显示，与对照组比较，干预组中医证候疗效极显著升高(RR:1.56,95%CI[1.20,2.03]),差异具有统计学意义(Z=3.33,P=0.0009),提示在常规降血压基础上联合中药治疗可以明显提高高血压合并焦虑患者的中医证候疗效。见图6。

2.4.5 HAMA评分比较

共纳入12项[8,9,10,14,17,18,19,20,21,23,24,25]研究，包含766例患者，异质性检验(P<0.00001,I2=96%),采用随机效应模型分析。结果显示，干预组HAMA量表评分极显著低于对照组(MD:-6.09,95%CI[-8.35,-3.84]),差异具有统计学意义(Z=5.30,P<0.00001),提示在常规降血压基础上联合中药治疗可以明显改善高血压合并焦虑患者的焦虑状态。见图7。

2.4.6 SAS评分比较

共纳入4项[11,12,16,22]研究，包含295例患者，异质性检验(P<0.00001,I2=99%),采用随机效应模型分析。结果显示，干预组SAS量表评分极显著低于对照组(MD:-8.92,95%CI[-15.78,-2.06]),差异具有统计学意义(Z=2.55,P=0.01),提示在常规降血压基础上联合中药治疗可以明显改善高血压合并焦虑患者的焦虑状态。见图8。

2.4.7 不良反应

共有9项[9,11,12,14,16,17,20,23,25]研究提及不良反应，均报告两组患者的血常规、尿常规、便常规以及肝肾功能等安全性指标未见异常变化。

2.4.8 异质性分析

收缩压、舒张压、HAMA评分和SAS评分的Meta分析中显示各研究结果间存在较大的异质性。为了寻找其异质性来源，将各项研究的样本量、年龄、高血压分级和疗程作为自变量进行了亚组分析。其中一项研究[9]的疗程为30d,将其归类疗程为4周进行分析。对收缩压和舒张压进行亚组分析发现：收缩压疗程大于4周组，异质性检验(P=0.92,I2=0%);疗程为4周组，异质性检验(P<0.00001,I2=86%)。舒张压疗程大于4周组，异质性检验(P=0.24,I2=28%);疗程为4周组，异质性检验(P<0.00001,I2=96%)。研究认为，收缩压和舒张压的异质性来源可能与中药治疗高血压合并焦虑患者的疗程相关，见图9、图10。

对HAMA评分进行亚组分析发现，年龄≥60岁组，异质性检验(P<0.0001,I2=81%);年龄<60岁组，异质性检验(P<0.00001,I2=94%)。认为HAMA评分的异质性来源可能与高血压合并焦虑患者的年龄相关，见图11。对SAS评分进行亚组分析时发现，异质性结果均未见明显改变，故放弃合并，仅进行描述性分析。

2.5 偏倚风险评估

对本次Meta分析纳入文献≥10篇的结局指标进行发表偏倚风险评估，观察降血压疗效、收缩压、舒张压和HAMA量表的漏斗图，结果显示降血压疗效的漏斗图散点分布左右基本对称，提示发表偏倚的可能性较小。而收缩压、舒张压和HAMA量表的漏斗图散点分布完全不对称，且较分散偏离，提示存在发表偏倚风险，可能与纳入文献研究质量及样本量大小等因素相关，见图12～图15。

3、讨论

近年来，随着生活方式的改变和工作节奏的日益加快，高血压合并焦虑的患病率逐年升高，两者互为因果，严重影响患者的预后和生活质量。国内调查研究显示，高血压患者焦虑的发生率可达35.2%～38.5%[26,27];国外对一项纳入168630例高血压患者的调查研究发现，其中有4.3%的患者合并焦虑[28]。此外，研究证实焦虑是高血压的危险因素，与非焦虑人群比较，焦虑人群患高血压的风险增加约2.1倍[29];另一项对焦虑和高血压之间关系的研究(横断面和队列研究)进行Meta分析显示，相比于与对照组，焦虑可使高血压的发生率分别增加18%和55%[30]。降血压联合抗焦虑药物对患者进行治疗虽然能够明显降低血压，缓解其临床症状，但是抗焦虑药物存在依赖性成瘾性，新型药物经济负担较大，远期疗效尚未可知，仍需寻找新的治疗途径。

中医学认为，高血压合并焦虑归属于“头痛”“眩晕”“郁证”“脏躁”等范畴，早期病机多与肝脏相关，晚期多与肝肾功能失调密切相关。《黄帝内经》云：“诸风掉眩，皆属于肝”;《类证治裁》云：“良由肝胆乃风木之脏……,或由情志郁勃……以至目昏耳鸣，震眩不定”;“七情之病必由肝起”。阳盛体质的高血压患者易伴焦虑情绪，而焦虑也会伴随躯体疾病，临床上应整体辨证用药[31]。当前机体长期精神紧张，忧思恼怒或饮食不节，导致肝阳上亢，肝肾阴虚，引起血压升高，治疗上以疏肝解郁、平肝潜阳、滋补肝肾为主。本研究通过对中药治疗高血压合并焦虑患者的临床随机对照试验进行系统评价发现，中药联合常规降血压治疗可以明显提高高血压合并焦虑患者的降血压疗效，降低患者的收缩压和舒张压，降低HAMA评分和SAS评分，提高中医证候疗效，改善患者的临床症状和焦虑情绪，且不良反应小。

本研究的不足和局限性在于纳入研究文献质量大多偏低，可能与以下几方面相关：①9项研究仅提到随机，4项研究采用就诊顺序随机；仅1项研究说明分配隐藏方式；2项研究对受试者和研究者实施盲法；所有研究均未提及是否对结局评价者施盲，造成一定的偏倚风险；②在检索文献过程中只检索了已发表的中英文文献，没有考虑尚未发表的一些阴性结果研究，可能会导致偏倚；③纳入研究中样本量均较小，部分研究没有提及样本量的估算方法和是否存在不良反应，进而产生一定的偏倚。

综上所述，中药联合西医常规降血压药物治疗高血压合并焦虑患者的疗效确切，可以提高患者的中医证候疗效和降血压疗效，降低患者收缩压和舒张压，改善患者的焦虑情绪，且无明显不良反应。在今后临床试验中应多开展多中心、大样本的临床随机对照试验，并且进行分配隐藏及盲法的实施，进一步验证中药治疗高血压合并焦虑的临床疗效及安全性。

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文章来源：史金玉,王帅,赵海滨,马迪.中西医结合治疗高血压合并焦虑的Meta分析[J].河南中医,2022,42(01):88-95.