首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 药学论文 > 中药学论文 > 菟丝子中黄酮类成分的生物活性及体内代谢的研究进展

菟丝子中黄酮类成分的生物活性及体内代谢的研究进展

2023-12-18 263 上传者：管理员

摘要：菟丝子黄酮具有抗炎、抗氧化、抗骨质疏松、抗肝损伤和改善神经系统及生殖功能等生物活性。现对菟丝子黄酮类成分、生物活性及其体内代谢进行综述，为黄酮类成分植物资源的开发利用提供参考。

关键词：
体内代谢
南方菟丝子
抗氧化
抗炎
抗骨质疏松
生物活性
菟丝子
菟丝子药材
黄酮
加入收藏

菟丝子为旋花科菟丝子属植物菟丝子Cuscuta chinensis Lam.和南方菟丝子C.australis R.Br.的干燥成熟种子，首载于《神农本草经》,被列为上品。菟丝子的寄生能力较强，广泛分布于中国内蒙古、宁夏、新疆、甘肃等省区，其中，以内蒙古产的质量最好，其次为宁夏和新疆[1]。《中国药典》中记载：菟丝子具有补益肝肾和固精缩尿的功效，是中医补肾、壮阳和固精之要药。黄酮类成分为菟丝子的主要活性成分[2]。由于黄酮类成分具有多种药理活性且毒性较低，多种成分已被开发利用，如含槲皮素、异鼠李素、山柰酚及其糖苷类成分的银杏叶制剂在临床上用于治疗心脑血管疾病有较好疗效；含水飞蓟素、异水飞蓟素及次水飞蓟素制品“益肝宁”及”利肝隆”用于治疗肝脏疾病；茶多酚广泛用于保健食品行业；多数黄酮醇、双氢黄酮及其苷类成分是止咳平喘药的主要成分[3]。近年来，菟丝子黄酮类成分及单体化合物的抗炎、抗氧化、抗骨质疏松、抗肝损伤和改善神经系统及生殖功能等生物活性及其体内代谢过程取得了显著进展[4]。现对国内外关于菟丝子黄酮类成分的种类、生物活性及体内代谢的研究进展进行综述，旨在为黄酮类成分植物资源的研究、开发和利用提供参考。

1、菟丝子中黄酮类成分的组成、生物活性与体内代谢

1.1 黄酮类成分的组成

菟丝子和南方菟丝子中含有26种黄酮，主要以槲皮素、山柰酚和异鼠李素糖苷的形式存在，其糖基部分多为葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖和芹糖等(表1)。菟丝子Cuscuta chinensis中有26种黄酮，以槲皮素为母核的黄酮类成分最多，共有14种；其次为山柰酚母核的黄酮类成分，有9种；异鼠李素为母核的黄酮类成分2种；其他类黄酮1种。南方菟丝子C.australis中有26种黄酮，以山柰酚为母核的黄酮类成分最多，共有13种；以槲皮素及异鼠李素为母核的黄酮类成分分别有6种和5种；其他类黄酮2种。两者的共有成分10种，分别是化合物1、2、3、18、19、21、24、36、37、41(图1)。

表1 菟丝子和南方菟丝子中的黄酮类成分

图1 菟丝子与南方菟丝子的成分交集

1.2 黄酮类成分的生物活性

近年来，国内外学者对于菟丝子黄酮及其单体化合物的生物活性研究主要集中在抗炎、抗氧化、抗骨质疏松、抗肝损伤、改善神经系统及生殖功能等方面。

1.2.1 抗炎

化合物1、12、36、37能抑制花生四烯酸代谢途径中炎症介质12-HHT、血栓素B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的合成，具有较强的抗炎活性，抗炎活性为：化合物1>12=36>37,其中，化合物1在抑制PGE2合成方面与阿司匹林相当[15]。化合物10能够较好地抑制脂多糖(LPS)诱导的RAW264.7细胞中炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1β、IL-6和一氧化氮(NO)的产生，抗炎效果比化合物1弱，其抗炎作用与其结构中B环上羟基的氧原子相关[16]。化合物2、6、18、19、21能抑制LPS诱导RAW264.7细胞中IL-6的产生，抑制顺序为：化合物18>2>19>6>21[17]。10 μmol·L-1化合物7能让LPS诱导RAW264.7细胞中TNF-α和NO的含量分别降至60.57%、68.81%,抑制诱导性一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶2(COX-2)的产生，半数抑制浓度(IC50)为65.73 μmol·L-1,具有较好的抗炎活性[18]。化合物24能显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中NO、PGE2、TNF-α、IL-1β和IL-6的产生以及下调NF-κB信号通路，IC50为12.2 μmol·L-1 [19]。化合物41能明显抑制过氧化氢诱导的髓核细胞损伤大鼠中TNF-α和IL-1β的产生[20]。化合物42可较好地抑制LPS诱导RAW264.7细胞中NO、IL-1、IL-6和TNF-α的释放[21]。

1.2.2 抗氧化

游离3-羟基黄酮的抗氧化活性很强，当3-羟基被取代时，其抗氧化活性会大大下降[15]。通过1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)自由基清除能力测定法、铁离子还原/抗氧化力测定法(FRAP)和对脂质过氧化的抑制能力评估化合物1、12、36、37的抗氧化活性，以人工抗氧化剂BHT做阳性对照。抗氧化活性强弱顺序为：化合物1>36>12>BHT>37。采用DPPH法测定化合物1、2、6、7、10、18、19、41的抗氧化能力，8种化合物对DPPH的清除率依次为96.3%、83.5%、74.8%、87.2%、83.1%、94.4%、20.2%、20.2%,活性强弱为化合物1>18>7>2>10>6>19=41[22]。化合物42能增强LPS致急性肺损伤小鼠中抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)的活性，减少丙二醛(NDA)和蛋白质羰基的含量[23]。

1.2.3 抗骨质疏松

机体内成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收功能失衡是导致骨质疏松症发生的重要原因[24]。碱性磷酸酶(ALP)、骨唾液蛋白(BSP)和骨钙素(OCN)分别是早期、中期和晚期成骨分化的标志蛋白。化合物10有利于成骨细胞的早期和中期分化，而不利于晚期分化，因为其能促进ALP和BSP的表达，却无法促进OCN表达[25];化合物7能有效促进ALP、BSP和OCN的表达，从而促进成骨细胞完成分化。研究者采用斑马鱼模型对菟丝子中的化合物2、18、19进行抗骨质疏松症评估，发现化合物18对斑马鱼的骨质矿化程度影响弱，而化合物2、19能增加骨质矿化程度，对骨质疏松抑制率分别为79.6%、75.2%[26]。化合物41能增加去卵巢诱导骨质疏松大鼠的骨密度[27]。

1.2.4 抗肝损伤

化合物10能明显减轻对乙酰氨基酚致肝损伤小鼠中受损细胞的氧化应激反应，对肝脏起保护作用[28]。化合物18对D-氨基半乳糖(D-GaIN糖)/LPS致急性肝衰竭小鼠进行提前干预，发挥肝保护作用，作用机制是抑制炎症反应[29]。化合物36通过P38/PPAR-α通路抑制小鼠肝细胞的凋亡和自噬，从而抑制刀豆球蛋白A引起的爆发性肝炎[30]。

1.2.5 对神经系统的影响

化合物2能明显改善慢性温和不可预知应激诱导抑郁大鼠中的抑郁症状，作用途径与减轻海马组织氧化应激反应和调节HPA轴相关[31]。化合物6通过保护母体分离应激诱导抑郁小鼠的海马神经细胞来发挥抗抑郁作用[32]。化合物18能显著增强慢性应激诱导抑郁老年大鼠的海马组织细胞中神经营养因子蛋白和神经生长因子蛋白的表达，从而减轻大鼠的抑郁症状[33]。

1.2.6 对生殖系统的影响

中医理论认为肾主生殖，菟丝子作为常用的补肾药，能调节生殖方面的功能。菟丝子黄酮能减轻氢化可的松导致少弱精子大鼠的少弱精子症状，其作用机制与抑制氧化应激反应及凋亡基因的表达相关[34]。

综上，化合物1、2、12、18、24、36、37的抗炎活性较强；化合物1、2、7、10、12、18、36的抗氧化活性较强；化合物2、7的抗骨质疏松活性较强；化合物10、18的抗肝损伤活性较强；化合物2、18的抗抑郁活性较强。

1.3 体内代谢

菟丝子黄酮多为黄酮糖苷，口服时先后在肝脏和肠道吸收。其中，黄酮糖苷类主要在肠道吸收，在不同酶和肠道菌群的影响下，发生去糖基、去甲基、脱羟基、还原以及环裂变等代谢反应[35]。

化合物1主要的吸收部位为小肠，在小肠中各种酶的催化下，代谢成葡萄糖醛酸化、硫酸化或甲基化结合物。其中，槲皮素-3-葡萄糖醛酸苷和槲皮素-7-葡萄糖醛酸苷是肠道的主要代谢产物；少部分未吸收的化合物1在胃肠道被吸收，通过环裂变代谢成酚酸和芳香化合物[36]。采用UPLC/QTOF-MS技术并结合MetabolynxTM软件，从口服化合物2的患者粪便中检测到6种代谢产物，包括槲皮素、3,4-二羟基苯乙酸、3,4-二羟基苯甲酸、脱羟基金丝桃苷、羟基化金丝桃苷和乙酰化金丝桃苷[37]。这些代谢物由化合物2发生去糖基、脱羟基、去乙酰化等反应而来。化合物10大部分会被肠道菌拟杆菌代谢为羟基槲皮苷和去甲基槲皮苷，少部分被鼠李糖酶水解成槲皮素，然后被肠道菌类杆菌属进一步开环代谢为3,4-二羟基苯甲酸[38]。

研究者从分离的人类肠道细菌中检测到化合物37的代谢产物为异鼠李素、山柰酚、槲皮素、山柰酚-3-O-葡萄糖苷和乙酰化异鼠李素-3-O-葡萄糖苷结合物，其代谢途径可能有去糖基化、脱甲氧基、乙酰化和脱羟基，主要为去糖基化[39]。化合物41主要的吸收部位是十二指肠，在肠道吸收后在肝脏发生葡萄糖醛酸化和硫酸化反应，代谢成葡糖醛酸苷和硫酸化产物，从口服菟丝子的大鼠粪便中检测到化合物41可能的代谢产物为对羟基苯甲酸和对羟基苯丙酸[40,41]。

不同类型的母核、糖苷及糖苷数量会影响黄糖苷在肠道的吸收效率，具有相同糖苷类型和糖苷数量的槲皮素苷类成分和山柰酚苷类成分，槲皮素苷类成分的吸收效率更快[42]。糖基部分的水解速率为：β-D-吡喃葡萄糖苷(0.41 mol·h-1)>β-D-吡喃半乳糖苷(0.21 mol·h-1)>β-D-吡喃木糖苷(0.12 mol·h-1)>α-L-阿拉伯呋喃糖苷(0.09 mol·h-1)>α-L-鼠李吡喃糖苷(0.06 mol·h-1)[43]。槲皮素苷类成分在肠道吸收速率较快，有利于提高槲皮素苷类物质在人体内的生物利用度。

2、总结与展望

黄酮类成分作为二级代谢产物广泛分布于各种高等植物中，具有显著的生物活性[44]。目前，从菟丝子中共分离鉴定出42种黄酮类成分。以槲皮素、山柰酚、异鼠李素为母核的成分分别有17、18、5种；其他类黄酮2种。大部分槲皮素苷类和少部分山柰酚苷类成分在抗炎、抗氧化、抗骨质疏松、抗肝损伤及改善神经系统及生殖功能方面有良好的效果。与菟丝子传统功效补益肝肾及固精缩尿密切相关的生物活性有抗骨质疏松、抗肝损伤、抗抑郁和提高精子活力作用，相关成分为化合物2、6、10、18、19、36、41[45]。化合物2、18的多种生物活性均较强，具有巨大的开发潜力。由于骨质疏松、肝损伤、神经系统损伤等疾病中存在炎症或氧化损伤，具有抗炎或抗氧化活性的成分在治疗这些疾病上具有一定优势[46,47]。菟丝子黄酮多种生物活性的作用机制可能与抗炎或抗氧化相关。黄酮类成分C环的C-2,3位平面双键结构可能是抑制前列腺素合成过程中的关键酶环氧化酶-1的有效结构，糖基化可能会降低黄酮类成分的抗炎活性和抗氧化活性[48]。研究显示：黄酮类成分A环的C-5,7位同时具有羟基时具有强烈的抗炎作用，邻二羟基结构能极大降低糖基化对黄酮类成分抗氧化活性的影响[49,50]。因此，具有A环的C-5,7-二羟基和邻二羟基结构的槲皮素及其苷类成分比山柰酚及其苷类成分可能具有更好的抗炎活性和抗氧化活性。可进一步加强对槲皮素苷类成分作为抗炎和抗氧化活性成分的开发利用。有关菟丝子黄酮体内代谢过程的研究较少，其在体内通过去糖基、去甲基、脱羟基、乙酰化、葡萄糖醛酸化和硫酸化等产生的代谢产物的结构尚有许多未明确，代谢产物的药理活性及作用途径的相关报道较少，值得深入研究。

参考文献:

[1]刘成标.菟丝子大势看涨[J].中国现代中药,2006,8(3):45-47.

[2]伍晓春.超声波提取菟丝子总黄酮的工艺研究[J].食品研究与开发,2009,30(3):34-37.

[3]张鞍灵,高锦明,王姝清.黄酮类化合物的分布及开发利用[J].西北林学院学报,2000,15(1):69-74.

[5]叶敏,阎玉凝,乔梁,等.中药菟丝子化学成分研究[J].中国中药杂志,2002,24(2):38-40.

[6]林倩,贾凌云,孙启时.菟丝子的化学成分[J].沈阳药科大学学报,2009,26(12):968-971.

[11]郭洪祝,李家实.南方菟丝子化学成分研究[J].北京中医药大学学报,2000,23(3):20-23.

[12]郭澄,韩公羽,苏中武.南方菟丝子化学成分的研究[J].中国药学杂志,1997,32(1):10-13.

[14]刘祥,欧阳明安.南方菟丝子水溶性成分的研究[J].武夷科学,2013,29(1):216-221.

[18]刘天旭,李娟,蒋国君,等.异槲皮苷对脂多糖诱导RAW264.7细胞产生炎症因子的调控[J].医药导报,2017,36(6):601-605.

[20]高卫良,付晓丽,安兆威.芹菜素通过抗炎性反应和细胞凋亡保护大鼠髓核细胞[J].临床和实验医学杂志,2018,17(1):28-31.

[21]阮洪生,牟晋珠.表儿茶素对脂多糖诱导RAW264.7细胞分泌炎症因子的影响[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(4):159-163.