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阿尔茨海默病嗅觉障碍中药用药规律的网络药理学研究

2023-12-19 18 上传者：管理员

摘要：目的利用网络药理学及数据挖掘方法初步探索中药调节阿尔茨海默病(AD)嗅觉障碍的物质基础及用药规律。方法通过OMIM、GeneCards、CTD等数据库分别获得AD和嗅觉障碍的相关靶点，取两者的交集靶点后，以在中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)中类药性≥0.18且可匹配到相应的化合物为条件，进一步筛选获得AD嗅觉障碍的潜在作用靶点。应用TCMSP数据库收集潜在作用靶点的相关化合物、中药，在Cytoscape软件中构建靶点-化合物、靶点-化合物-中药网络，根据度值大小获得核心潜在作用靶点、核心候选化合物及核心候选中药。将获得的核心候选化合物及核心潜在作用靶点进行分子对接，初步验证预测结果。建立中药数据库，通过数据分析获得AD嗅觉障碍的中药用药规律。结果共获得AD及嗅觉障碍的疾病相关靶点2919、2358个，两者的交集靶点共946个；其中，符合类药性≥0.18且能匹配到相关化合物的靶点共245个，候选化合物1172个，候选中药406味。候选中药的药味以苦、辛、甘为主，药性主要为温，归经以肝、肺二经为要主。结论以网络药理学及数据挖掘的方法，较为系统的探索了中药调节AD嗅觉障碍的物质基础，获得了中药治疗AD嗅觉障碍的用药规律，为该病的治疗提供了理论依据及用药指导。

关键词：
中药
中药系统药理学数据库分析平台
分子对接
嗅觉障碍
数据挖掘
用药规律
网络药理学
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病(AD)是进行性的、不可治愈的神经退行性疾病[1]。多数患者被诊断为AD时，病情已达到中重度的痴呆阶段，该阶段难以逆转，其治疗应该立足于早期预防及干预。嗅觉障碍常存在于AD的早期阶段，甚至可先于认知功能障碍出现。嗅觉功能障碍可能是AD的早期预警和筛查指标，针对其嗅觉功能的减退，确定适当的治疗方法，早期干预，对延缓疾病进程有益[2]。但关于AD中嗅觉障碍发生的机制迄今尚不明确，西药干预效果未达到预期，中药及复方在病机复杂的AD及其伴随疾病的治疗中有着多靶点、多层次、不良反应少等优势[3,4]。中医理论中，AD被归为“呆证”范畴，关于中药干预其嗅觉障碍的报导较少，且缺少系统性的探索。现通过网络药理学及数据挖掘，将AD嗅觉障碍潜在作用靶点、候选化合物、候选中药等多个层面得到的信息整合，从而获得干预嗅觉障碍的中药用药规律，为中药调节AD嗅觉障碍的研究奠定了基础，也为其临床用药提供了理论依据。

1、实验部分

1.1 数据库及软件

研究所涉及的数据库有GeneCards、OMIM、CTD、UniProt、中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)等；数据分析软件为Cytoscape 3.7.1。

1.2 方法与结果

1.2.1 阿尔茨海默病(AD)和嗅觉障碍相关作用靶点的收集

以“Alzheimer′s disease”和“Olfactory disorders”为关键词，分别在GeneCards、OMIM、CTD等数据库中分别检索疾病相关作用靶点，并取得两者交集靶点。随后，将交集靶点输进蛋白数据库UniProt匹配各靶点的全称。

1.2.2 AD嗅觉障碍候选化合物的筛选

在中药系统药理学数据库与分析平台TCMSP中，以类药性(DL)≥0.18且可匹配到相应的化合物为标准对交集靶点进行二次筛选，获得AD嗅觉障碍的潜在作用靶点，收集潜在作用靶点的相关化合物及其相关信息。

通过检索相应数据库，分别获得2919个AD相关靶点及2358个嗅觉障碍相关靶点，交集靶点共946个。能够匹配到相应化合物且DL≥0.18的靶点共245个，将这245个相关靶点视为AD嗅觉障碍的潜在作用靶点。将上述潜在作用靶点在TCMSP中进行检索，共获得了1172个候选化合物(表1)。将所获得的潜在作用靶点及候选化合物输入Cytoscape 3.7.1软件中构建靶点-化合物网络(图1,化合物度值≥4)。该网络由1417个节点与3884条边构成，网络中各节点的度值大小与其在网络中的枢纽性、调控作用成正相关。ESR1、PTGS1、GSK3B、CCNA2、ESR2在网络中的度值最高，将其视为干预AD嗅觉障碍的核心潜在作用靶点。度值最高的前6位的化合物分别为槲皮素(quercetin)、木犀草素(progesterone)、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯[(-)-epi-gallocatechin-3-gallate]、雌二醇(17-β-estradiol)、金雀异黄酮(genistein),分别与70、57、50、36、36个靶点相关，可作为干预AD嗅觉障碍的核心潜在候选化合物。

表1 中药调节AD嗅觉障碍的核心候选化合物(度值>15)

图1 阿尔茨海默病中嗅觉障碍相关靶点-化合物网络

1.2.3 AD嗅觉障碍的潜在作用靶点-化合物-中药网络的构建

以AD嗅觉障碍的候选化合物于TCMSP中进行检索，共获得468味中药。以2020年版《中国药典》及《中药学》为参考，对所获得的中药进行名称规范，名称规范化并去重后共得到406味AD嗅觉障碍的候选中药。构建靶点-化合物-中药网络，取潜在作用靶点度值≥3、候选化合物度值≥5、候选中药度值≥10的进行可视化(图2)。其中，甘草、丹参、桑白皮、桑叶、延胡索的度值最高，分别含有52、36、31、29、28个候选化合物。以候选化合物为桥接，统计各味中药所作用的靶点数，沙棘、白果、枇杷叶、余甘子等4味中药可干预的靶点数最多(图3)。

1.2.4 分子对接结果

将核心潜在作用靶点ESR1(PDB ID:1XPC)、PTGS1(PDB ID:6Y3C)、GSK3B(PDB ID:1J1B)、CCNA2(PDB ID:2CCH)、ESR2(PDB ID:3OLL)与核心候选化合物槲皮素、雌二醇、木犀草素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、金雀异黄酮等分别进行分子对接。由表2可知：各核心潜在作用靶点与核心候选化合物的对接结合能均小于-5.0 kcal·mol-1,表明结合活性良好。其中，木犀草素与PTGS1的结合能最佳(-11.17 kcal·mol-1)。部分分子对接结果见图4。

图2 靶点-化合物-中药网络

图3 核心候选中药的度值(A)和靶点(B)

表2 核心潜在作用靶点与候选化合物分子对接结果

图4 PTGS1与槲皮素(A)、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(B)、木犀草素(C)、雌二醇(D)和金雀异黄酮(E)的分子对接图

1.2.5 候选中药的性味与归经

整理和归纳候选中药的性、味及归经等信息，并根据出现频次进行统计分析，获得用药规律。由表3～5可知：可应用于AD嗅觉障碍的中药药味以苦、辛、甘为主，药性以温、寒居多，主要归肝、肺二经。

表3 调节AD和嗅觉障碍中药的归经分布

表4 调节AD和嗅觉障碍中药的药性分布

2、讨论

阿尔茨海默病(AD)具有不可逆的特点，因此，AD的早发现早治疗尤为重要。文中发现：槲皮素、(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯、木犀草素、雌二醇、金雀异黄酮等为中药干预AD嗅觉障碍的核心化合物。临床研究发现：患者的嗅觉功能障碍很可能是因中枢神经和嗅觉系统的病变引起的。槲皮素可清除活性氧、抑制tau蛋白过度磷酸化和β淀粉样蛋白(Aβ)来保护大脑神经[5];木犀草素是黄酮类化合物之一，常见的天然药材金银花、菊花及食物甜菜和胡萝卜中都包含该物质，运用到AD的嗅觉中可以发挥其抗炎、抗氧化、抗肿瘤和神经保护等多重作用。木犀草素和槲皮素存在于多种蔬菜和水果中，二者结合能够为食疗法干预AD早期嗅觉障碍提供思路和方向[6]。(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯能保护神经活性，对AD的发生可能有一定临床预防作用[7];雌二醇和金雀异黄酮目前在嗅觉方面的研究较少，其与AD嗅觉障碍之间的相关性仍需探索。沙棘、白果、枇杷叶、余甘子中均含有黄酮类成分。黄酮类化合物大多以苷类形式存在于植物体内，具有神经保护、改善学习记忆认知、抗炎、抗菌、抗病毒、以及降血糖等药理活性[8]。但目前这些药物治疗AD嗅觉障碍作用机制的研究仍显不足，尤其在信号机制和药效动力学方面了解不深入。文中显示：干预AD嗅觉障碍的中药药味以苦、辛、甘为主，药性以温、寒居多，其主要归经为肝、肺、胃、脾经。AD嗅觉障碍与脑和鼻相关。在中医上肺和鼻关系紧密，通过调养肺可以治疗鼻病。肝主疏泄、脾主运化，肝脏和脾胃功能变弱会导致血津液不归正化，痰阻湿滞气机的升降使其失常，人体就会出现湿浊、痰饮、淤血等病理产物[9]。辛味和苦味的药结合可以达到一通一降，开泄并用，前者的能散能行和后者的能泻能燥能够起到行气、去热和化痰的疗效。临床用药应可以活血化淤、豁痰开窍、益气养血为主，疏肝理肺。文中研究基于数据整理，需用动物实验验证。通过药物实验和疗效观察可进一步寻找治疗AD嗅觉障碍的有效组方，为AD的早期治疗和干预提供了参考。

表5 调节AD和嗅觉障碍中药的药味分布

参考文献:

[1]谭任娴,梁国鹏,朱德林,等.基于8-羟基喹啉多靶点抗阿尔茨海默症药物的研究进展[J].华西药学杂志,2023,38(2):222-226.

[3]程青格,徐平,龚其海,等.反式白藜芦醇对Aβ25-35诱导的阿尔茨海默病大鼠的海马神经元的保护作用[J].华西药学杂志,2014,29(3):278-281.

[4]李焱洪,赵培亮.多靶点抗阿尔茨海默病化合物的研究进展[J].今日药学,2020,30(6):427-432.

[9]李永乐,翟双庆.中医五脏理论文献研究的现状与展望[J].世界科学技术-中医药现代化,2020,22(4):1299-1306.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(批准号:81903738);北京中医药大学新教师启动基金项目(2022-JYB-XJSJJ-031);

文章来源:李智飘,郭宵飞,徐国杰等.阿尔茨海默病嗅觉障碍中药用药规律的网络药理学研究[J].华西药学杂志,2023,38(06):628-632.