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雄黄毒性研究进展

2024-04-07 295 上传者：管理员

摘要：雄黄具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效，适用于多种病症，临床主要用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫及疟疾等。现代研究表明雄黄对血液系统疾病、恶性淋巴系统疾病以及实体瘤等具有良好的治疗作用，尤其对白血病的疗效颇为显著。雄黄作为一种有毒的含砷矿物药，若使用不当，其毒性也不容忽视。雄黄发挥治疗作用或毒性作用的成分为可溶性砷，包括无机砷和有机砷。雄黄具有中枢神经系统毒性、肝脏毒性及遗传毒性作用，合理配伍可以降低雄黄的毒性。炮制对雄黄的毒性有影响，水飞法炮制的雄黄毒性更低，目前也有研究者采用微生物转化、纳米技术等新技术对雄黄毒性进行研究。本文通过对雄黄毒性进行综述，以期为雄黄的安全合理用药提供理论依据。

关键词：
As2O3
As4S4
毒性
砷
雄黄
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雄黄为一种含砷矿物药，始载于《神农本草经》，性温，味辛，有毒，归肝、大肠经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、截疟的功效，常用于治疗痈肿疔疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫及疟疾[1]。现代研究表明雄黄对血液系统疾病、恶性淋巴系统疾病及实体瘤等具有良好的治疗作用，尤其是对白血病的疗效颇为显著[2,3]。

雄黄作为临床常用的有毒矿物药，其所含的重金属砷具有明确的体内蓄积毒性，长期服用，易对中枢神经系统及肝脏等造成损害。《医疗用毒性药品管理办法》中规定雄黄为28种毒性中药之一，必须按照该办法进行管理[4]。雄黄主要成分为二硫化二砷（As2S2）、四硫化四砷（As4S4），还含有少量三氧化二砷（As2O3）及其他重金属盐，As2O3即砒霜，有剧毒，雄黄加热至80℃在空气中可以被氧化为As2O3[5,6,7]。《中华人民共和国药典》记载雄黄为硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含二硫化二砷（As2S2)[1]。研究表明，As2S2为As4S4的分解产物，As4S4在室温下以固体形式存在，难溶于水，机体难以吸收，生物利用度低，因此，雄黄具有治疗或毒性作用的成分为可溶性砷，如无机砷中的As（Ⅲ）、As（Ⅴ）以及有机砷中的一甲基砷酸（MMA）、二甲基砷酸（DMA）等[8,9,10]。本文对雄黄中枢神经系统毒性、肝脏毒性及遗传毒性作用进行归纳总结，并就炮制、配伍、纳米技术等新技术、新方法对雄黄毒性的影响进行梳理，以期为雄黄的安全合理用药提供参考，并提高临床合理用药水平。

1、雄黄对中枢神经系统的毒性作用

雄黄能启动正常机体的神经细胞炎症反应，雄黄中的砷可穿过血脑屏障并在大脑中蓄积，从而诱导中枢神经系统毒性，其机制涉及自噬、核因子E2相关因子（Nrf-2）通路、细胞凋亡和脑内脂质过氧化等[11,12]。采用代谢组学和微生物组学串联的方法深入探讨雄黄对正常大鼠中枢神经系统的毒性，发现雄黄对生理状态下的大鼠海马具有神经毒性作用，其中3-羟基丙酰基辅酶A、5-羟基-2-丁酸、肌酸为雄黄作用敏感靶点[13,14]。张巍伟[15]研究表明，脂质分子鞘磷脂SM和磷脂酰乙醇胺PE可作为雄黄诱导神经毒性的潜在敏感标志物，用于诊断雄黄所致神经毒性的准确率最高为96.4%。

2、雄黄对肝脏的毒性作用

肝脏作为药物代谢的主要器官，是雄黄毒性作用的主要靶点。研究证实长期、过量和不规范使用雄黄均可引发肝毒性。研究表明，砷可在小鼠肝组织中蓄积，导致小鼠肝组织形态学变化、肝功能异常、肝组织氧化损伤，引发小鼠肝脏炎性损伤和细胞焦亡，引起小鼠胆汁酸谱发生变化，造成胆汁酸代谢异常，牛磺鹅脱氧胆酸（TCDCA）为雄黄诱导小鼠肝损伤的敏感标志物。雄黄也可引起大鼠原代肝细胞活力及抗氧化能力显著降低，造成氧化损伤。其机制与c-Jun氨基末端激酶（JNK）、p38、HO-1、TXNIP/NLRP3轴有关[16,17]。血浆代谢组学研究表明甘草次酸对雄黄素致小鼠亚慢性肝毒性具有保护作用[18,19]。

3、遗传毒性

雄黄使用不当可引发机体遗传物质损伤，从而造成遗传毒性作用，其毒性可能与无机砷的甲基化代谢有关。钱勤等[20]以中国仓鼠肺纤维细胞为研究对象，对雄黄浸出液和4种甲基化代谢物遗传毒性进行比较，结果表明雄黄浸出液、一甲基次胂酸（MMAⅢ）、二甲基次胂酸（DMAⅢ）、一甲基胂酸（MMAⅤ）及二甲基胂酸（DMAⅤ）在1/4半抑制浓度给药剂量下，均可使染色体畸变，具有遗传毒性，并通过比较雄黄与4种甲基化代谢物遗传毒性，发现雄黄浸出液的遗传毒性显著低于MMAⅢ和DMAⅢ，但与MMAⅤ和DMAⅤ无显著性差异，证实三价的MMAⅢ和DMAⅢ遗传毒性更高，提示雄黄经体内甲基化代谢后，其遗传毒性作用并未降低。

4、配伍对雄黄毒性的影响

配伍减毒是中医方剂的特色与优势，是安全合理使用有毒药物的一大特色。研究表明，牛黄解毒片和安宫牛黄丸中牛黄所含的胆红素抗氧化活性较强，对雄黄引起的肝毒性及神经毒性具有拮抗作用，其机制为胆红素对砷引起的JNK、p38、PI3K、Nrf-2/HO-1水平的升高有拮抗作用[21,22]。董菊等[23]研究发现As2O3配伍甘草可降低小鼠微核形成率和精子畸形率，说明甘草对As2O3所致的小鼠遗传毒性有抑制作用，通过减少As2O3在体内组织的吸收与分布来降低遗传毒性。娜琴等[24]报道4种蒙药制剂（嘎木朱尔、蟾酥七味丸、姜黄三味丸、泻黏剂）中配伍药物可明显降低雄黄可溶性砷的含量。孙宇婷[25]报道雄黄可扰乱急性早幼粒细胞白血病（APL）小鼠肠道菌群，降低空肠、回肠中紧密连接蛋白ZO-1的表达水平，降低黏蛋白MUC2的表达水平，提高APL小鼠肠道通透性；雄黄与丹参配伍后，可溶性砷含量明显降低，表明丹参能有效抑制雄黄的不良反应。丹参可通过修复肠道黏膜屏障而降低APL小鼠肠道通透性，从而发挥降低雄黄毒性的作用。也有研究发现配伍甘草、大黄、黄芩、桔梗和石膏等均可使雄黄毒性降低，其原因是药物间的相互配伍使得价态砷和可溶性砷发生相互结合或者不同程度的转化，降低了砷对细胞的毒性作用或者增加了细胞对毒性物质的抵抗力[26]。

5、炮制对雄黄毒性的影响

炮制可降低雄黄的毒性，雄黄入药时，除有特殊规定外，均需用炮制品，《中华人民共和国药典》2020年版规定雄黄的炮制方法为水飞法。对雄黄进行酸水飞法、碱水飞法的相关研究表明，雄黄炮制方法以水飞法、酸水飞法为宜，酸水飞法能够减少As2O3的产生，从而降低毒性[27,28]。除水飞法外，干研法也可作为雄黄的炮制方法，研究表明，采用机械干研法能极大地提高雄黄的生产效率，但李千等[29]对水飞法和干研法进行对比，发现与干研法相比，采用水飞法进行炮制时，与氧结合的砷含量较低，总砷及可溶性砷含量较高，说明采用水飞法炮制的雄黄毒性更低。

6、新技术对雄黄毒性的影响

6.1 雄黄微生物转化液

雄黄微生物转化液是指采用微生物浸矿技术，借助微生物的催化作用对雄黄进行生物溶解。HAI Y等[30]通过比较雄黄及雄黄微生物转化液（RTS）对人急性早幼粒细胞白血病细胞（NB4细胞）、大鼠心肌细胞（H9c2细胞）的细胞毒性，发现RTS比As2O3更能显著抑制NB4细胞的增殖；As2O3对H9c2细胞的细胞毒性比RTS高1.9倍，且As2O3可使H9c2细胞的细胞间钙积累量比RTS高2.02倍。H-E染色和Masson三色染色显示经RTS处理后大鼠心脏无损伤，与对照组相比无显著性差异；经As2O3处理后大鼠心室心肌细胞IK1电流降低45.0%，结果表明，RTS可以作为白血病的替代砷剂，并且具有较低的心脏毒性风险。李志华等[31]将雄黄微生物转化液替代牛黄解毒片中的雄黄，制成新型牛黄解毒片，通过急性毒性试验、亚急性毒性试验以及解热、抗炎、镇痛药理作用研究发现，雄黄微生物转化液可对牛黄解毒片中的雄黄进行替换，并使药物达到减毒增效的效果。

6.2 纳米雄黄

由于雄黄水溶性差，生物利用度低，研究者将纳米技术引入雄黄的制备中，以提高雄黄的水溶性及生物利用度。结果表明，应用纳米技术加工的新型饮片纳米雄黄治疗效果大幅度提升，但是毒性也明显增加。姜新等[32]通过离子体质谱法对纳米雄黄进行分析，发现雄黄纳米化后大鼠体内砷含量明显增加，这是导致纳米雄黄肝、肾等毒性增加的主要原因。但目前对砷价态的研究不深，未能找到一个合理可行的方案。在今后的研究中，可以不同价态的砷为减毒研究的切入点，采用药效学、药动学和代谢组学等科学评价一体化研究，优化雄黄的制备和炮制工艺，以更好地服务于临床[33]。高欣丽[34]研究也表明纳米化虽然明显提高了雄黄生物利用度，起到治疗作用，同时也增强了毒性，产生了不良反应，减毒和增效的平衡是目前研究的难点。

7、展望

雄黄是历代医家常用的矿物药，临床使用广泛，对恶性疾病具有良好疗效，但使用不当，其不良反应也较明显，如中枢神经系统毒性、肝脏毒性及遗传毒性等，且影响雄黄毒性的因素较多，研究表明配伍、炮制等新技术、新方法均可对雄黄毒性产生影响。面对上述问题，保障其在使用过程中的安全性和有效性，是研究者和临床工作者的重中之重。对于雄黄来说，效和毒的物质基础均为可溶性砷，该物质通过机体吸收后可发挥一系列作用，主要是体内价态砷和形态砷的代谢及蓄积，因此，明确两者的代谢及蓄积，使用科学的研究思路、研究标准、操作规范和评价机制，能更好地实现雄黄的减毒增效，以更好地服务于临床。

参考文献:

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