食管癌(esophageal cancer, EC)是一种常见的恶性肿瘤，预后不良，长期存活率低[1]。放化疗(chemoradiotherapy ,CRT)是改善食管癌局部控制和总体生存率的标准治疗方法[2]。对CRT的不良反应与较差的临床结果相关，与治疗相关的副作用或延迟手术有关[3]。因此，早期识别无反应者至关重要。

磁共振成像不仅可以提供形态学特征，还可提供可量化微观结构的定量指标，用于非侵入性表征肿瘤的细胞特性[4-6],评估治疗反应可能更为精准可靠。近年来部分研究者探索MRI对于食管癌放化疗反应早期鉴别价值。他们研究中讨论了动 态 增 强 磁 共 振 成 像 (dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI) 。DWI通过反映组织内水分子扩散运动特征，比常规 MRI 更早提供病理、生理改变的信息，是能够在细胞水平上早期诊断及评价疗效的检查[7]。由 DWI 获取的表观扩散系数 (apparent diffusion coefficient, ADC)值还可用于病变的定量分析和CRT 疗效监测。DCE从分子水平反映肿瘤新生血管的数量和血管壁的通透性，从而间接反映肿瘤组织的活性，其包括的3种定量参数为容量转移常数(Ktrans)、血管外细胞外间隙容积比(Ve)及速率常数(Kep)。

上述序列的评估时间以及评估参数存在多元化。因此作者开展这项系统评级及Meta分析，以综述ADC及Ktrans两个定量参数对食管癌患者放化疗治疗反应的早期鉴别价值，为推进MRI在该领域应用提供循证证据。

1、材料和方法

1.1 检索策略

作者系统地检索了中英文数据库，知网、万方、维普、Pubmed 、Embase、Cohranelibrary、Web of science, 检索截至2023年10月10日，检索方式采用主题词和自由词方式，以“esophageal neoplasms”“magnetic resonance imaging”“neoadjuvant therapy” “chemoradiotherapy”为关键词检索，没有对地区和年限进行限制。

1.2 研究的纳入/排除标准

纳入标准：①该研究为前瞻性或回顾性研究，涉及食管癌早期放化疗MRI疗效评估。②病理已经确诊为食管癌。③可以直接得出真阳性(true positive, TP)、假阳性(false positive, FP)、假阴性(false negative, FN)和真阴性(true negative, TN)等数据或可以根据文中提供的数据计算得出上述数值。排除标准：①研究类型有Meta、综述、指南、专家意见等。②未经同行评审发表的摘要；③以下结果指标(Roc、c-统计学、c-指数、敏感度、特异度、混淆矩阵、诊断表)缺失；④样本量太少的研究(<20例)。

1.3 试验质量评估

诊断测试评估工具QUADAS-2将偏倚纳入原始研究风险评估，评估原始诊断测试的偏倚风险和临床应用。QUADAS-2由四个部分组成：病例选择、待评估试验、金标准的实施及解释、病例的流程。每个部分都包含几个具体的问题，每个问题的评估结果为“是”“否”或“不确定”,这对应于“低”“高”或“未确定”的偏见风险水平。如果一系列的所有问题的答案都是“是”,就可以获得较低的偏见风险。如果任何一个信息问题的答案是“否”,那么偏见是有可能的，必须根据既定的指导方针来确定偏见的风险。“不确定”分级是指文献中没有提供详细的内容，使决策者难以判断。

1.4 数据提取

本研究将检索到的所有文章导入文献管理器endnote中，先排除重复文献，再通过阅读标题和摘要来筛选初始文献，然后下载全文，阅读全文，选择符合系统综述的文献。在提取数据之前，本研究制定了一个标准的数据提取标准表。提取的内容包括标题、第一作者、发表年份、作者国家、设计类型、检查设备、检查手段、定量参数，治疗有效病例数、病例总数。文献筛选和数据提取由两名研究人员独立进行，任何争议由第三名研究人员裁决。见表1。

表1 纳入荟萃分析研究的特征

1.5 统计分析

采用Stata 15.0(Stata Corp LLC-College Station-TX)进行数据分析，采用双变量混合效应模型进行荟萃分析。计算合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比及效应量的95%可信区间(95% CI),最后估算综合受试者工作特征(summary receiver operating characteristic curves, SROC)曲线下面积。采用Deek’s漏斗图评估数据的发表偏倚。

2、结果

2.1 检索结果

在检索文献库中，共检索到相关研究889篇文章，剔除重复文章387篇。剩余483篇中有401篇因标题及摘要不符合被剔除。最终剩下的82篇文章满足基础条件下载并阅读全文，其中64篇文章因下述原因被剔除在外：①不是食管癌放化疗疗效相关研究；②数据不完整；③研究为动物研究、体外研究、会议摘要、综述或其他评审。最后，根据纳入和排除标准，18篇文章25项研究被纳入诊断Meta分析[8-25],累计样本量1 100例患者，其中治疗有效630例。

2.2 研究特点和质量评价

表1显示纳入研究的患者基本特征。这18篇文章包括25项研究，累计样本量1 100例患者，其中治疗有效630例。在所有纳入的研究中，包括了2个国家，全部关注亚洲。3篇文章中评价标准为TRG,15篇为RECIST。2篇文章检查机器为1.5 T,16篇文章为3.0 T,1篇未提及。有9篇文章采用DWI序列，5篇采用DCE序列，4篇包含了DCE和DWI序列。16篇为前瞻性研究，2篇为回顾性研究。使用RevMan 5.3进行的基于QUADAS-2的质量评价结果表明所有研究均为中等高分，并纳入了相对高质量的研究。结果对18篇文章中的25个数据集进行分析。

2.3 分析结果

文献报告了DWI中总体ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性，Meta分析的结果显示灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比和SROC分别为0.76(95%CI:0.71～0.79),0.82(95%CI:0.74～0.88),4.3(95%CI:2.9～6.3),0.30(95%CI:0.25～0.35),15(95%CI:9～23)和0.81(95%CI:0.77～0.84)。Deek’s漏斗图显示各研究间存在显著的发表偏倚(P=0.00)。文献报告了DCE总体Ktrans鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性，Meta分析的结果显示灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比和SROC分别为0.84(95%CI:0.75～0.90) ,0.67(95%CI:0.57～0.75) ,2.5(95%CI:2.0～3.2) ,0.24(95%CI:0.16～0.35) ,10(95%CI:7～16)和0.81(95%CI:0.77～0.84)。Deek’s漏斗图显示各研究间存在显著的发表偏倚(P=0.24)。

2.4 亚组分析

2.4.1 治疗前ADC值鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性

文献报告了治疗前ADC值鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性，Meta分析的结果显示灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比和SROC分别为0.75(95%CI:0.69～0.80),0.80(95%CI:0.70～0.87),3.8(95%CI:2.5～5.7),0.32(95%CI:0.26～0.39),12(95%CI:7～20)和0.80(95%CI:0.76～0.83)。Deek’s漏斗图显示各研究间存在显著的发表偏倚(P=0.02)。

2.4.2 △ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性

文献报告了△ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性，Meta分析的结果显示灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比和SROC分别为0.79(95%CI:0.68～0.87),0.87(95%CI:0.72～0.95),6.1(95%CI:2.8～13.5),0.24(95%CI:0.16～0.36),25(95%CI:11～60),和0.89(95%CI:0.86～0.91)(见图1-2)。Deek’s漏斗图显示各研究间未存在显著的发表偏倚(P=0.59)(见图3)。

图1△ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的Meta分析森林图

图3△ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的Deek’s漏斗图

2.4.3 治疗前Ktrans值鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性

文献报道了Ktrans鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性，Meta分析的结果显示灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比和SROC分别为0.82(95%CI:0.74～0.89),0.65(95%CI:0.56～0.73),2.3(95%CI:1.9～2.9),0.27(95%CI:0.19～0.39),9(95%CI:6～14)和0.79(95%CI:0.75～0.82)。Deek’s漏斗图显示各研究间未存在显著的发表偏倚(P=0.54)。

2.4.4 △Ktrans鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性

文献报道了△Ktrans鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的准确性，Meta分析的结果显示灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、诊断比值比和SROC分别为0.90(95%CI:0.67～0.98),0.74(95%CI:0.51～0.89),3.5(95%CI:1.8～6.8),0.13(95%CI:0.04～0.45),27(95%CI:8～90)和0.88(95%CI:0.85～0.91)。Deek’s漏斗图显示各研究间未存在显著的发表偏倚(P=0.09) 。

此外，8个数据集为治疗前ADC值鉴别食管癌患者放化疗疗效反应，6个数据集为△ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应。△ADC比治疗前ADC值鉴别食管癌患者放化疗疗效更准确，DOR从12增加到25。7个数据集为治疗前Ktrans值鉴别食管癌患者放化疗疗效反应，4个数据集为△Ktrans鉴别食管癌患者放化疗疗效反应。△Ktrans比治疗前Ktrans值鉴别食管癌患者放化疗疗效更准确，DOR从9增加到27。

2.5 发表偏倚

对所有数据进行发表偏倚分析。数据表明除DWI中总体ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应及治疗前ADC鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的Deek’s的漏斗图不对称外，剩余漏斗图对称性检验未检测到显著发表偏倚。上述测试证实了本研究Meta分析结果的稳健性。

3、讨论

食管癌是消化系统较常见的肿瘤，全球范围内，食管癌发病居恶性肿瘤第7位，其中，半数以上的食管癌新发病例发生在我国[26]。因早期食管癌常无临床症状，大多数有患者就诊时通常已是中晚期，导致总体5 a生存率不足20%。对于局部进展期食管癌，临床优先考虑CRT。但不同患者对CRT的反应有所差别[27],部分患者并未从CRT中获益却承受放化疗不可避免的副作用，因此，CRT疗效的监测对食管癌个体化诊疗具有重要意义。

ADC值取决于水分子在单个体素中由于膜、大分子和组织隔室中的纤维等限制性屏障而产生的自由扩散障碍。ADC已被用于预测直肠癌、头颈肿瘤等肿瘤中对CRT的反应[28-29],近年来也应用于食管癌，Tomoyoshi Aoyagi等发现ADC的高低可以预测食管癌放化疗后区分CRT反应者和无反应者[13]。一项系统综述表明DW-MRI可用于评估食管癌放化疗的疗效，治疗两周后ADC的大幅增加似乎最能预测良好反应[30]。先前的小样本研究证实，在CRT治疗的前2～3周内，治疗引起的△ADC最能预测食管癌患者对CRT的病理完全缓解[31-33],这与本项研究结果一致。此外MRI对食管癌CRT术后残余肿瘤的诊断准确率高于FDG-PET/CT[34]。在胃镜和超声内镜下结合DW-MRI可以提高新辅助放化疗后残留肿瘤的检出率[35]。

Xie等[36]发现CRT前CR组患者的Ktrans值明显高于非CR组。更高的Ktrans意味着更高的肿瘤血供、微血管通透性和毛细血管表面积。此外，Gaustad等[37]报道Ktrans与肿瘤模型缺氧密切相关，Ktrans反映了低血流灌注引起的缺氧，Ktrans与缺氧引起的辐射抵抗表现出辐射响应。GuL等[16]研究发现高Ktrans的总生存率高于低Ktrans的总生存率，治疗前Ktrans是预测局部晚期EC患者CRT反应的良好参数。有研究表明DCE与DWI联合ROC分析表明，组合预测因子具有较高的诊断效能，AUC为0.939,因此DCE与DWI联合可作为预测食管癌应用CCRT治疗后3周疗效的早期生物标志物[17]。

本研究的局限性：①对食管癌的治疗方案、治疗反应评价标准，治疗中图像采集时间对研究结果有影响；②包含的样本量不足以代表全部人群，可能存在异质性偏大；③样本量不足。因此，关于MRI鉴别食管癌患者放化疗疗效早期反应还有待于进一步的大规模前瞻性研究，以探索最为准确的MRI鉴别食管癌患者放化疗疗效反应的MRI定量参数。

综上所述，根据Meta分析，ADC及Ktrans对鉴别食管癌患者放化疗疗效反应具有一定诊断价值，ADC价值高于Ktrans,△ADC价值高于治疗前ADC值。因此△ADC可以作为食管癌放化疗疗效反应的预测指标，供临床决策参考。

参考文献:

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[26]国家癌症中心,国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会.中国食管癌规范诊疗质量控制指标(2022版)[J] .中华肿瘤杂志,2022,44(12):1242-1248.

基金资助:河南科技大学第一附属医院科技攻关重点项目(ZLKFJJ20230409);

文章来源:袁芳,李莹莹,倪莉,等.MRI定量参数作为食管癌放化疗早期治疗反应预测指标的Meta分析[J].食管疾病,2024,6(04):260-266.