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基于心与小肠相表里探讨脑肠轴与阿尔茨海默病

2024-09-14 143 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种起病隐匿、进展缓慢、进行性加重的神经退行性病变。大量研究表明，肠道菌群可通过脑肠轴调控中枢神经系统，从而参与AD的发生发展。中医经典理论“心与小肠相表里”认为无论是在生理、病理还是经络方面，心与小肠都紧密相关。此文通过阐述“心与小肠相表里”与脑肠轴的相关性，探讨肠道菌群与AD的关系，以期为防治AD探索新思路，并为从脾论治AD提供一定的理论支撑。

关键词：
心与小肠相表里
痴呆
肠道菌群
脑肠轴
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病即老年性痴呆(Alzheimer’s disease, AD),占痴呆总数的60%～80%,是一种常见的痴呆类型[1],该病起病隐匿、进展缓慢[2],主要临床表现为记忆力衰退、言语功能受损、视空间障碍、人格和行为改变等[3]。其主要特征性病理改变为Tau蛋白过度磷酸化形成的细胞内神经原纤维缠结与β-淀粉样蛋白(Aβ)过度聚集在细胞外形成的老年斑[4]。据报道，全球AD患者已达到5000万，预计到2050年将增加至15200万[5]。AD患病率日益增高，给家庭、社会带来沉重负担，已成为全球关注的公共卫生问题。大量研究表明，肠道菌群可通过脑肠轴调控中枢神经系统，从而参与AD的发生发展[6]。中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学“脑-肠轴”理论相通，因此本文基于“心与小肠相表里”探讨脑肠轴与AD的相关性，并从脾论治，调节肠道菌群，从而发掘治疗AD的新思路。

1、理论依据

1.1 心与小肠相表里

中医学认为脏腑表里相合的关系使人体成了一个有机整体，“心与小肠相表里”是中医藏象基本理论之一。心与小肠在生理上相互协调，病理上互相影响，经络上彼此关联。生理上，正如《医经精义便读》所载： “食物在小肠皆化为液……遂上奉心而生血……乃心所取材处”。小肠在心阳的温煦、心血的滋养下，得以发挥受盛化物、泌别清浊的生理功能，化生的水谷精微转输于心，化血以养心脉。病理上，《医宗金鉴》言： “心与小肠为表里也，然所见口糜舌疮，小便赤黄，茎中作痛，热淋下利等证，皆心移热于小肠之证”,可见心火亢盛可下移小肠，从而引发尿淋涩痛等症状，导赤散即根据“心火可下移小肠”引心经之热从小便而出；小肠之热亦可上熏于心，如《王氏医存》云：“小肠热皆上行，故不能眠也”,心主神明，神不安则不寐。经络上，虽心与小肠一脏一腑，相距甚远，心位于胸中，小肠位于腹部，但两者通过经脉相互络属构成表里关系，手少阴心经属于心，下络于小肠，手太阳小肠经属于小肠，上络于心，即《灵枢·经脉》所言：“心手少阴之脉，起于心中……络小肠”“小肠手太阳之脉，起于小指……络心”。由上可知，心与小肠关系尤为密切，无论是在生理还是病理方面，都可以看作是与心经和小肠经相互络属、互为表里有关。

1.2 脑肠轴与AD

脑肠轴是脑与肠道彼此交流的通道，其可通过迷走神经、神经递质和下丘脑-垂体-肾上腺素轴(HPA)等多种途径影响中枢神经系统[7]。肠道微生物群可以通过脑肠轴使中枢神经系统和肠神经系统相互为用[8],肠道菌群作为人体最大的微生物库群，被称为“第二大脑”[9],是脑肠轴的重要参与者，通过免疫系统、神经内分泌和色氨酸代谢等途径与大脑联系，而肠道微生态稳态亦需要中枢神经系统的调控，因此脑肠轴起着信息传递的关键作用[7]。

有关研究表明，肠道菌群失调对AD产生重要的影响，其相关机制主要有：①肠道菌群失调而分泌的淀粉样蛋白、脂多糖(LPS)使肠壁、血脑屏障的通透性增加，从而激活炎症信号通路，引起中枢神经系统炎症、神经元损伤乃至AD的发生[10]。②肠道菌群紊乱可引起HPA轴活性增强，使海马与皮质层的脑源性神经营养因子(BDNF)表达水平降低，从而影响神经内分泌的相关物质合成，进而导致认知障碍或痴呆[9]。③肠道菌群释放的代谢物、分子及内毒素，通过血液、迷走神经影响神经递质及其前体和受体在中枢神经系统的表达，最终导致大脑功能异常，出现认知障碍[11]。

研究证明，肠道菌群多样性及丰富度与AD关系密切。动物研究发现，AD小鼠在疾病进展过程中肠道微生物产生了变化，2个月龄时，厚壁菌、拟杆菌和疣状微生物在门水平上数量最多；7个月龄时，厚壁菌成为主要门，而疣状微生物和拟杆菌丰度显著下降[12]。通过比较野生型和AD小鼠模型粪便中的短链脂肪酸和微生物组成，观察到AD模型小鼠粪便中的丁酸球菌和瘤胃球菌明显减少而变形杆菌和疣状微生物升高[13]。5项横断面研究发现，与正常人相比，AD患者的普雷沃氏菌、拟杆菌和另枝菌属更丰富，而真杆菌、粪杆和玫瑰花属等丰度则较低[14]。11项Meta分析纳入了378例健康者和427例AD患者，观察到，AD患者的肠道菌群多样性明显较健康对照组降低，此外还发现AD患者的双歧杆菌、变形杆菌和考拉杆菌属的丰度更高，而乳杆菌科、梭菌科、厚壁菌和理研菌科的丰度较低[15]。Vogt等[16]在AD患者粪便微生物中，发现菌群多样性显著降低，其中拟杆菌丰度上升，而双歧杆菌和厚壁菌丰度下降。可见不同研究结果显示AD患者肠道菌群结构存在差异，原因可能与样本数量、地域及饮食等有关[17]。另外，菌群丰度可能还与AD所处阶段有关，例如，在33例AD患者、32例轻度认知障碍(MCI)患者和32例正常人的粪便微生物中发现，与正常人相比，AD和MCI患者的厚壁菌门明显降低，而变形杆菌、伽马蛋白细菌和肠杆菌的丰度更高[18]。

另一项动物实验结果表明，将健康小鼠粪菌移植到AD小鼠体内重建肠道菌群稳态可减轻脑内Aβ和tau蛋白病理改变，从而改善认知功能障碍[19]。Fujii等[20]将AD患者粪便微生物群植入无菌小鼠中，发现小鼠的认知行为受到显著的影响。说明通过代谢途径，肠道微生物可诱导AD症状。进一步表明肠道菌群可通过脑肠轴影响认知功能。

大量AD动物实验结果显示，益生菌可以通过增加肠道微生物群的丰富度及多样性，增加短链脂肪酸，减少炎症标志物，来改善认知功能[21]。Naomi等[22]研究表明，益生菌亦可增强AD患者的认知和代谢功能。与饮用正常牛奶的AD患者相比，用富含益生菌的牛奶治疗的患者MMSE评分增加。说明益生菌能够通过调节肠道菌群达到改善认知的目的。

综上可知，肠道菌群与AD关系紧密，靶向肠道菌群有望成为防治AD的有效措施。

1.3 心与小肠相表里与脑肠轴

“心主神明”是“心”的主要功能之一，体现了心主司意识、思维、情志等精神活动，说明心的功能范畴涉及了中枢神经系统[23]。“小肠”包含现代医学部分肠道的功能，即肠道菌群的功能。则“心与小肠相表里”可理解为中枢神经系统疾病如AD的发生、发展与肠道菌群之间的关系密切[24]。因此可认为中医学“心与小肠相表里”理论与现代医学“脑-肠轴”理论是相通的。

脾与小肠相互协同，关系紧密，李东垣认为：“大肠小肠皆属于胃”,李梃也提出“脾与小肠相通”的观念。小肠与脾共同参与饮食的消化吸收，小肠受盛化物、泌别清浊，将精微物质上输于脾，脾主运化，将水谷精微传输于全身，这一过程与肠道菌群消化吸收营养物质、调节机体免疫等生理过程相通，而小肠与脾之间的相互作用也能致使肠道微生态的改变，从而影响相关疾病的发生发展。因此中医多从脾论治有关肠道菌群失调的疾病[25]。

2、从脾论治AD

AD属于中医学“痴呆、呆证、健忘”等范畴，主要病位在脑。一方面，年老肾精亏虚，依赖于后天之本的脾运化水谷滋养全身，正如李中梓所言：“脾胃为气血生化之源”,血液靠脾运化的水谷精微，经过气化所生成。《素问玄机原病式》载：“血气者，人之神”,脑为元神之府，若脾失健运，则气血生化乏源，神失所养，从而出现沉默痴呆、反应迟钝等症状。另一方面，“脾为生痰之源”,脾虚则水液运化失司，日久成痰，痰蒙清窍发为痴呆，陈士铎认为：“痰气最盛，呆气最深”,还指出“治呆无奇法，治痰即治呆”的观点。

易亚乔等[26]基于数据挖掘发现历代医家治疗痴呆用药、组方规律以益气健脾开窍为主。赵文研等[27]认为AD的根本原因是脾虚失运、气血生化乏源。通过临床实践发现健脾益气、豁痰开窍法能够延缓AD发展，并总结其临床经验运用自拟治脾经验方，治疗百余例AD患者，取得良好疗效。周琳等[28]认为加味六君子汤补益脾气、祛痰开窍切中AD病机，并观察其对AD患者的疗效发现，与服用奥拉西坦组患者相比，加味六君子汤能够改善AD患者的认知功能和日常生活能力，效果优于奥拉西坦。王清峰等[29]通过健脾化痰法治疗120例痰浊阻窍型AD患者，治疗后效果显著。以上，进一步说明了脾与AD关系密切。

而“脾”与肠道菌群存在一定的联系，若脾失健运，则会破坏肠道菌群平衡[30]。黄立[31]发现脾虚小鼠肠道菌群结构紊乱，表现为门水平上，拟杆菌丰度减少，变形菌、ε-变形菌、厚壁菌和放线菌丰度升高；属水平上，多种菌属亦发生变化。脾虚患者也同样证实，何珂等[32]研究发现脾虚湿困型患者肠道菌群明显失调。众多研究证明，健脾能够调节肠道菌群。予肠道菌群结构紊乱的大鼠“固本培元、健脾和胃”针法进行调节，结果发现拟杆菌群及有益菌群增多，厚壁菌群减少[33]。另通过“补肾健脾，填精益髓”针法干预AD模型小鼠，结果也表明针刺可以调控肠道稳态，干预后理研菌科等有益菌水平增高，放线菌门等有害菌减少，从而发挥了治疗AD的作用[34]。姜洋等[35]研究发现归脾汤加减通过改变肠道菌群结构，从而缓解轻度AD患者症状。董开忠等[36]予肠道菌群失调的小鼠参苓白术散灌胃后，发现肠道菌群紊乱减轻。孟良艳等[37]进行的大鼠实验结果表明，与对照组相比，四君子汤组大鼠中的肠道菌群多样性明显提高，从而调理了脾虚。

可见，肠道菌群可能是中医从“脾”论治AD的靶点，可为进一步中医药防治AD提供新思路。

3、小结与展望

AD严重威胁到人类的健康，已成为全球关注的公共卫生问题，目前西医治疗有限并伴有一定的不良反应。大量研究表明肠道菌群的结构变化与AD存在密切的关系，可成为干预AD的新靶点，因此基于中医理论“心与小肠相表里”与现代医学“脑-肠轴”理论的相关性，从“脾”出发论治AD,指出中医药通过健脾益气能够有效调节肠道菌群，从而达到有效改善AD症状的目的。微生态学的发展为中医药进一步治疗AD提供了新思路。但不同AD与肠道菌群的研究结果受样本量、地域、饮食及AD所处阶段等影响，且其相互作用的机制及先后顺序等问题尚不清晰，因此仍需更加全面认识肠道微生物与AD之间的相互作用，为靶向肠道菌群防治AD提供更加科学的依据。

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