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粪菌移植联合益生菌治疗中度老年阿尔茨海默病患者临床疗效分析

2025-02-24 102 上传者：管理员

摘要：目的探讨粪菌移植联合益生菌治疗对中度老年阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)患者认知功能及肠道屏障功能的影响。方法回顾性纳入2021年1月至2023年6月在南阳医学高等专科学校第一附属医院就诊的184例中度老年AD患者作为研究对象，按随机数字表法分为对照组92例和研究组92例，对照组给予盐酸美金刚治疗，研究组给予盐酸美金刚、粪菌移植联合益生菌治疗，比较2组患者治疗前后认知功能相关指标、炎性因子、氧化应激以及肠道屏障功能指标变化。结果对照组和研究组患者治疗后AD评定量表-认知分量表评分及日常生活活动能力量表评分较治疗前明显下降，简易智能状态检查量表评分明显升高，差异有统计学意义(P<0.05);研究组治疗后AD评定量表-认知分量表评分、日常生活活动能力量表评分显低于对照组，简易智能状态检查量表评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。研究组治疗后肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、白细胞介素8、丙二醛及同型半胱氨酸明显低于对照组[(9.1±2.1)ng/L vs(11.3±2.2)ng/L,P=0.027;(11.1±3.4)μg/L vs(16.5±3.1)μg/L,P=0.000;(21.0±4.7)μg/L vs(27.2±5.0)μg/L,P=0.000;(6.3±1.2)μmol/L vs(7.0±1.3)μmol/L,P=0.009;(38.2±4.8)μg/L vs(45.7±6.2)μg/L,P=0.000],研究组治疗后超氧化物歧化酶明显高于对照组[(104.3±8.9)U/L vs(80.2±7.5)U/L,P=0.000];研究组患者治疗后丙二醛及同型半胱氨酸较治疗前明显下降，超氧化物歧化酶较治疗前明显上升(P<0.05)。研究组治疗后内毒素、二胺氧化酶及尿乳果糖/甘露醇比值明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论粪菌移植联合益生菌能明显改善中度老年AD患者的认知功能以及肠道屏障功能。

关键词：
AD
粪菌移植
老年前期
阿尔茨海默病
鼠李糖乳杆菌
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阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是一种发生于老年前期和老年的慢性中枢神经性退行性疾病[1-2]｡AD的病因和发病机制尚不明确,相关研究报道,AD的病因可能与遗传和环境因素有关[3-4]｡目前随着人口老龄化日益严重,我国AD发病率呈现逐年升高的趋势｡我国目前大约有600万~800万AD患者,65岁以上人群AD的发病率为3%~7%[5-6]｡盐酸美金刚是一种N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体阻滞剂,属于新一代治疗痴呆症状的药物,可有效改善AD患者认知功能和日常生活能力[7]｡相关研究指出,作为肠神经系统与中枢神经系统重要的调节媒介,肠道微生物通过肠-脑轴与中枢神经建立双向调节通路,肠道菌群失调与AD的发生､发展密切相关[8]｡因此,通过调节肠道菌群失调来改善肠道微生物多样性和丰度的治疗策略越来越受到关注,如益生菌疗法､粪菌移植､禁食模拟饮食法等｡本研究尝试探讨盐酸美金刚联合双歧杆菌四联活菌片对中度老年AD患者认知功能及肠道屏障功能的影响｡

1、资料与方法

1.1研究对象回顾性纳入2021年1月至2023年6月在南阳医学高等专科学校第一附属医院就诊的184例中度老年AD患者作为研究对象,其中男114例,女70例,年龄65~80(69.4±7.4)岁;按随机数字表法分为对照组92例和研究组92例｡纳入标准:首次在我院确诊为中度AD,并接受药物治疗;所有患者均符合AD诊断标准｡排除标准:伴有严重的躯体疾病,如心､肺､肝､肾等严重原发性疾病;其他疾病引起的痴呆;合并感染性疾病;合并精神分裂症;合并恶性肿瘤｡本研究经南阳医学高等专科学校第一附属医院伦理委员会批准(IRB-Y-2024084),所有患者及家属均签署知情同意｡

1.2随机数字表法分组在Excel中准备好需要分组的数据,确保每行代表一个研究对象,使用RANDBETWEEN函数在需要分组的列旁边插入一列,使用RANDBETWEEN函数生成一个随机数,例如=RANDBETWEEN(1,184)｡根据生成的随机数对数据进行排序,将序号为1~92的分到对照组,序号为93~184的分到研究组｡

1.3粪菌制备所有患者移植粪菌均来源于同一供者｡筛选20~35岁健康成年人作为粪菌移植供者,近6个月内未使用过抗生素,未妊娠哺乳,血常规､肝肾功能､凝血功能､免疫学检查未见明显异常｡提取健康成年人新鲜粪便200g,加入1000ml生理盐水,置于无菌搅拌容器内搅拌后筛网过滤,过滤后收集到的菌液加入20%甘油,整个粪菌制备时间控制在1h以内｡

1.4治疗方法对照组患者给予口服盐酸美金刚,初期药物剂量为5mg/d,晨服;第2周后增加至10mg/d,5mg/次,2次/d;第3周增加至15mg/d,晨服10mg,下午服5mg;第4周加至维持剂量20mg/d,10mg/次,2次/d,连续治疗6个月｡研究组在对照组基础上给予粪菌移植联合益生菌治疗,粪菌移植前1d给予患者清洁灌肠,粪菌移植当天在内镜下行肠道置管,经肠道灌注粪菌液180ml,间隔1d后再次重复前次操作,共输注3次｡入组当日给予口服双歧杆菌四联活菌片1.5g/次,3次/d,连续治疗6个月｡

1.5观察指标收集中度老年AD患者一般资料｡于治疗前和治疗6个月采集患者空腹静脉血,用酶联免疫吸附法检测患者血清肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfact-α,TNF-α)､白细胞介素(interleukin,IL)-6､IL-8､内毒素以及二胺氧化酶表达水平;采用比色法检测患者血清丙二醛水平;采用黄嘌呤氧化酶法检测患者血清超氧化物歧化酶(superoxidedis-mutase,SOD)表达水平;采用高效液相色谱法检测患者血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)以及尿乳果糖/甘露醇比值｡于治疗前和治疗6个月采用AD评定量表-认知分量表(Alzheimer'sdiseaseassessmentscale-cognitivesubscale,ADAS-cog)､日常生活活动能力量表(activitiesofdailyliving,ADL)以及简易智能状态检查量表(mini-mentalstateexamination,MMSE)评估患者的认知功能｡

1.6统计学方法应用SPSS25.0统计软件分析,计量资料以xs表示,2组间比较采用独立样本t检验,组内比较用配对t检验,计数资料以百分率表示,用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.12组AD患者一般临床资料比较2组患者年龄､体质量指数(bodymassindex,BMI)､糖尿病､高血压､冠心病等比较无显著差异(P>0.05,表1)｡

表1研究组与对照组AD患者一般临床资料比较

2.2治疗前后2组患者认知功能相关指标比较2组治疗前ADAS-cog评分､ADL评分及MMSE评分比较无显著差异(P>0.05),2组患者治疗后ADAS-cog评分及ADL评分较治疗前明显下降,MMSE评分明显升高(P<0.05);研究组治疗后ADAS-cog评分及ADL评分明显低于对照组,MMSE评分明显高于对照组(P<0.01,表2)｡

表2治疗前后研究组与对照组AD患者认知功能相关指标比较

2.3治疗前后2组患者炎性因子表达水平比较2组治疗前TNF-α､IL-6及IL-8比较无显著差异(P>0.05),研究组治疗后TNF-α､IL-6及IL-8较治疗前明显下降,研究组治疗后TNF-α､IL-6及IL-8明显低于对照组(P<0.05,P<0.01,表3)｡

表3治疗前后研究组与对照组AD患者血清炎性因子水平比较

2.4治疗前后2组患者血清氧化应激指标比较2组患者治疗前丙二醛､SOD及Hcy比较无显著差异(P>0.05),研究组治疗后丙二醛及Hcy较治疗前明显下降,SOD较治疗前明显升高(P<0.05);研究组治疗后丙二醛及Hcy明显低于对照组,SOD明显高于对照组(P<0.01,表4)｡

表4治疗前后研究组与对照组AD患者血清氧化应激指标变化比较

2.5治疗前后2组患者肠道屏障功能相关指标比较2组患者治疗前内毒素､二胺氧化酶及尿乳果糖/甘露醇比值比较,差异无统计学意义(P>0.05),研究组治疗后内毒素､二胺氧化酶及尿乳果糖/甘露醇比值较治疗前明显下降(P<0.05);研究组治疗后内毒素､二胺氧化酶及尿乳果糖/甘露醇比值明显低于对照组(P<0.05,P<0.01,表5)｡

表5治疗前后研究组与对照组AD患者肠道屏障功能相关指标比较

2.62组患者治疗期间不良反应发生率比较2组患者治疗期间意识混沌､头晕､头痛､失眠以及疲倦发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表6)｡

表6研究组与对照组AD患者治疗期间不良反应比较

3、讨论

相关研究表明,当肠道微生态平衡遭到破环,有益菌群减少,大量致病菌和其代谢产物可诱导人体产生免疫炎性反应和氧化应激反应,炎性细胞和免疫细胞释放的炎性因子使得肠黏膜屏障和血脑屏障的通透性增加,从而导致大脑中β淀粉样蛋白异常沉积和慢性炎性反应发生,此外氧化应激反应也可加速β淀粉样蛋白沉积并释放大量氧自由基进一步加重脑组织损伤[9]｡李永华和鹿树军[10]研究发现,与健康人群比较,有认知功能障碍的AD患者的粪便菌群结构发生了明显改变,具有促炎作用的菌属丰度明显升高,而具有抗炎活性的菌属丰度明显降低｡以上研究均证实,肠道菌群失衡参与大脑中β淀粉样蛋白异常沉积和慢性炎性反应的病理发展,而调节肠道菌群失调,维持肠道微生态平衡有望成为预防和治疗AD的新途径｡

益生菌是一类可以活着到达患者肠道的微生物,当摄入足够量时,有助于调节患者肠道菌群失调,维持肠道微生态平衡,改善肠黏膜屏障功能,降低患者体内炎症水平[11-13]｡与益生菌疗法相比,粪菌移植能为AD患者提供更多样性和数量丰富的共生细菌和其他微生物,诱导健康的肠道微生物群改变,维持肠道微生物的生态平衡,改善肠黏膜屏障功能,提高机体免疫功能,降低体内炎性反应和氧化应激损伤[14-15]｡本研究结果显示,研究组患者治疗后血清炎性因子和氧化应激指标较治疗前明显改善,且研究组改善程度明显优于对照组｡

研究证实,盐酸美金刚作为新型NMDA受体阻滞剂,对中度老年AD患者的认知功能障碍和精神症状均有一定的改善作用[7]｡本研究结果也证实,单纯使用盐酸美金刚对于中度老年AD患者的认知功能相关指标均有明显的改善作用,但在盐酸美金刚治疗基础上给予粪菌移植联合益生菌治疗效果更佳｡目前,对于国内外应用粪菌移植联合益生菌来改善AD患者的认知功能障碍､行为能力损害以及近期记忆等症状还缺乏高质量､大样本的前瞻性随机对照研究｡而本研究应用粪菌移植联合益生菌治疗中度老年AD患者获得了较好的结果｡其可能原因考虑:粪菌移植和益生菌的代谢产物具有抗氧化和抗炎特性,通过肠-脑轴降低中度老年AD患者脑内炎性反应和氧化应激损伤,改善中枢神经内乙酰胆碱､5-羟色胺､血管内皮生长因子神经递质的浓度,减少海马区锥体细胞死亡数量和β淀粉样蛋白异常沉积,进而改善中度老年AD患者认知功能和精神症状[16-18]｡有研究表明,粪菌移植联合益生菌能够改善AD患者的肠黏膜屏障功能,降低肠道通透性,改善AD患者肠道菌群失调,减轻内毒素血症及炎性反应,改善AD患者的认知水平[19]｡提示粪菌移植联合益生菌治疗可明显改善中度老年AD患者肠黏膜屏障功能,维护肠道菌群稳态,从而进一步改善患者的认知水平｡其可能原因考虑:粪菌移植和益生菌提供的有益菌群以及其代谢产物与肠上皮细胞发生特异性结合,为肠道形成生物屏障,刺激肠道激素分泌和胃肠蠕动,改善血脑屏障､肠上皮屏障的完整功能,调节肠道氧化还原稳态,增加免疫调节功能,减少组蛋白脱乙酰酶抑制介导的炎性反应和氧化应激损伤,进而改善中度老年AD患者的认知水平和行为能力损害[20]｡

综上所述,粪菌移植联合益生菌治疗能明显改善中度老年AD患者的认知功能以及肠道屏障功能,有望成为预防和治疗中度老年AD患者的新方法｡本研究仍存在一些局限和不足,本研究虽然为前瞻性随机对照研究,然而本研究样本量较少,后续还需大样本的前瞻性随机对照研究进一步证实粪菌移植联合益生菌治疗中度老年AD患者的安全性和有效性,且有关粪菌移植联合益生菌降低炎症､氧化应激反应的具体作用机制仍未阐明,需进一步的基础研究进行探究｡

参考文献:

[2]陈凯丽,李海琦,王俏丽,等.阿尔茨海默病中神经炎症相关生物标志物的研究进展[J].中国实验诊断学,2023,27(1):89-92.

[5]李娇,袁硕,张庆镐.自噬功能障碍与阿尔茨海默病发病机制研究进展[J].中国老年学杂志,2022,42(18):4621-4624.

[6]廖冬梅,庞芳,周敏,等.基于TLR4/NF-κB/NLRP3通路探讨电针对阿尔茨海默病小鼠认知障碍的影响[J].针刺研究,2022,47(7):565-572.

[10]李永华,鹿树军.卒中后认知功能障碍患者的肠道菌群结构[J].滨州医学院学报,2022,45(1):5-8.

[14]唐乐,邓淑芬,秦嫚嫚,等.1株人源抑制致病菌的粪肠球菌性能评价[J].中国抗生素杂志,2022,47(7):703-710.

基金资助:河南省医学科技攻关计划联合共建项目(LHGJ20191461);

文章来源:范顺太,王婷,闻公灵.粪菌移植联合益生菌治疗中度老年阿尔茨海默病患者临床疗效分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2025,27(02):192-196.