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调节性T细胞在阿尔茨海默病发病中的作用及治疗应用进展

2025-04-11 63 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，渐进性记忆丧失和认知能力下降是AD的标志[1]。据评估，AD影响全球约4000万人，这一数字还在不断增长。近年来，中国的AD发病率、患病率和死亡率均呈现上升趋势，对家庭、社会乃至整个医疗保健系统构成了沉重的经济负担。

关键词：
T淋巴细胞
免疫调节
淀粉样β肽类
认知功能障碍
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病(Alzheimer��sdisease,AD)是一种进行性神经退行性疾病,渐进性记忆丧失和认知能力下降是AD的标志[1]｡据评估,AD影响全球约4000万人,这一数字还在不断增长｡近年来,中国的AD发病率､患病率和死亡率均呈现上升趋势,对家庭､社会乃至整个医疗保健系统构成了沉重的经济负担｡根据《中国阿尔茨海默病报告2024》的数据,2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数约有1699万,我国因AD及其他痴呆导致的死亡人数约为49万,约占全球死亡人数的25.2%[2]｡在我国AD的诊断和治疗率仍然较低,积极寻找影响AD发生发展的相关因素,并对其尽早进行防治尤为重要｡目前公认的AD病理学特征是β淀粉样蛋白(β-amyloidpeptide,Aβ)的细胞外沉积､Tau蛋白的细胞内聚集引起神经原纤维缠结､神经变性和神经炎症｡越来越多的研究表明,免疫系统在AD的发病和进展中起着关键作用｡其中,调节性T细胞(regulatoryTcells,Treg)作为免疫系统的重要组成部分,对AD的发病和进展具有重要影响｡

1、Treg的一般特征

Treg是一类发挥免疫抑制作用的特殊的CD4+T淋巴细胞｡Treg能够抑制大部分的免疫细胞,包括效应T淋巴细胞､巨噬细胞､树突状细胞和B细胞等,维持免疫系统的平衡｡在啮齿动物和人类中,Treg高表达CD25､Foxp3,低表达CD127,稳定的Foxp3表达对Treg的生成和功能维持至关重要[3]｡根据Treg诱导和分化的起源,可分为两种不同亚型:自然Treg和诱导Treg｡自然Treg在胸腺中产生,由CD4+T淋巴细胞在转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)和白细胞介素(interleukin,IL)-2的刺激下生成｡诱导Treg来源于外周淋巴样组织中成熟的CD4+T淋巴细胞,在小剂量抗原或免疫抑制性细胞因子诱导下生成｡Treg可以通过多种模式来发挥免疫抑制作用,包括细胞-细胞接触､抑炎因子的分泌､生长因子的竞争及颗粒酶B､穿孔素的产生等[4]｡

2、Treg在AD患者中的变化

为探究Treg在AD发病中的作用,研究者检测了AD患者外周血中Treg的变化｡D��Angelo等[5]发现相较于健康人群,AD和血管性痴呆患者外周血中的Treg均降低;而在遗忘型轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患者外周血中发现CD4+Foxp3Treg比例较健康对照组､轻度AD患者升高;有研究发现,具有高度抑制活性的程序性死亡受体1阴性的Treg在MCI患者中显著升高,但在已确诊的AD患者(包括AD相关痴呆患者)中并未升高｡因此,AD患者不同病程阶段外周血中的Treg比例也不尽相同,这可能是由于不同阶段体内Aβ沉积的程度和引起炎性反应的不同,导致Treg的数量和功能也各有差异｡

3、Treg在AD发病中发挥神经保护作用

3.1Treg调控小胶质细胞小胶质细胞的活化是AD患者及动物模型中AD相关神经炎症的一个显著特征｡在稳态条件下,小胶质细胞因其能够吞噬和降解Aβ､分泌抗炎细胞因子以及进行神经元重构,发挥神经保护作用｡研究发现,Treg的扩增促进了小胶质细胞对斑块的吞噬,而Treg耗竭则会促进淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP)/早老素1(presenilin1,PS1)双转基因小鼠认知缺陷的出现,这与Aβ沉积物周围聚集的活化小胶质细胞减少有关,这提示Treg在AD发病早期能够促进小胶质细胞吞噬降解Aβ[6]｡Aβ的过度沉积和神经元死亡会促进小胶质细胞的炎性活化,使其产生促炎细胞因子和补体,损伤神经组织[7]｡研究者发现在3xTg-AD小鼠的海马中促炎型小胶质细胞相关细胞因子如IL-1β､肿瘤坏死因子α和IL-23表达上调,而移植Aβ特异性的Treg下调了这些促炎细胞因子的表达[8]｡

3.2Treg调控星形胶质细胞Treg还可以通过调控星形胶质细胞来延缓AD的发病｡生理条件下,星形胶质细胞具有维持突触功能､缓冲钾离子､维持血脑屏障的形成和功能等作用;而在病理条件下,星形胶质细胞发生形态和分子变化,转化为反应性状态｡根据细胞的基因表达和作用的差异,反应性星形胶质细胞可分为A1型和A2型两种表型｡A1型反应性星形胶质细胞抑制突触的形成,分泌神经毒素诱导神经元死亡｡与之相反,A2型反应性星形胶质细胞具有神经保护作用[9]｡在AD动物模型中,A1型反应性星形胶质细胞会通过产生促炎神经介质､抑制小胶质细胞的吞噬功能等促进AD的发病｡在AD动物模型和AD患者病理切片中,均发现富含补体C3的A1型促炎反应性星形胶质细胞[10]｡在AD小鼠模型中,补体C3是A1型星形胶质细胞释放的关键成分,参与神经毒性｡研究发现,Treg耗竭会增加C3+A1型反应性星形胶质细胞的数量,同时减少A2型反应性星形胶质细胞的数量,从而加重神经炎症和认知障碍[10]｡

3.3Treg调控其他免疫细胞AD患者中枢的神经炎症与T细胞､巨噬细胞等的浸润增加相关,浸润中枢神经系统的Aβ反应性T细胞可以分化为各种类型的效应T细胞,包括Th1､Th2､Th17和Treg细胞等[11]｡在AD大鼠的脑脊液和血清中,IL-17的含量也升高,而IL-10的含量较低｡此外,在AD患者的中枢神经系统和外周系统中,CD8+T淋巴细胞的克隆扩增也被观察到[12]｡Treg通过调控其他效应T细胞,发挥维持免疫稳态的作用｡研究发现,在AD患者中Treg对效应T细胞增殖的抑制作用减弱,对促炎巨噬细胞的抑制作用也减弱,这导致了促炎细胞因子的升高｡尾静脉注射Aβ特异性Th1细胞和Th17细胞到APP/PS1小鼠导致小鼠的认知缺陷加重,小鼠淋巴结､脾脏､血液中Treg比例和Treg的免疫抑制作用均显著降低[13]｡

4、Treg在AD治疗中的应用

4.1Treg在AD动物模型中的应用基于Treg在AD发病中的保护作用,研究者不断尝试以Treg为中心的治疗策略｡在动物研究中,Aβ特异性Treg移植能改善多种AD动物模型的认知损害和Aβ沉积[14]｡有研究将人源性的Treg体外扩增24d后注射到免疫缺陷的5xFAD小鼠,结果显示,移植Treg减少了5xFAD小鼠齿状回和额叶皮质中的Aβ沉积和反应性小胶质细胞聚集｡Park等[15]分离出Aβ特异性Treg,在使用带有透气膜G-rex培养板进行扩增后,移植到5xFAD小鼠体内,同样显示了治疗效果｡

不同于直接注射鼠源性或人源性Treg,也有研究者在外周注射小剂量的IL-2来增加外周循环Treg的数量以达到治疗作用｡给APP/PS1小鼠注射小剂量的IL-2增加了Treg的数量,减少了Aβ沉积,改善了小鼠的认知功能[6,16]｡腹腔注射表达IL-2的腺相关病毒(adeno-associatedvirus,AAV)使得IL-2可以在体内稳定释放长达20周,研究者在AAV注射鼠的外周和中枢都发现了更多的Treg扩增,并且Treg的活化水平也较对照组升高｡同时在AD鼠的海马体内,局部IL-2的水平也有提升[17]｡腹腔注射粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子也可以扩增Treg,减轻脑淀粉样变性,改善症状｡

除了通过各种手段提高Treg的扩增,还有研究者通过增强Treg的免疫调节作用来达到治疗AD的效果｡有研究者将转导趋化因子CX3CR1的Treg注射到3xTg小鼠模型中,发现Treg靶向小胶质细胞和抑制中枢内小胶质细胞炎性活化的能力有所提升[18]｡有研究还在体外制备了靶向Aβ的嵌合抗原受体(chimericantigenreceptor,CAR),并生成了靶向Aβ的CAR-Treg,所生成的CAR-Treg表现出正常的Treg表型,并且具有免疫抑制功能[19]｡

4.2基于Treg的临床试验进展目前已经有研究者将Treg用于AD患者的治疗,2024年12月发表的一项临床研究应用符合良好药品生产规范(goodmanufacturingpractice,GMP)的体外扩增的Aβ特异性自体Treg静脉注射到6例AD受试者:低剂量组3例(8.5×104细胞/kg)和高剂量组3例(1.7×105细胞/kg),所有受试者均只接受1次静脉注射｡试验结果显示,静脉注射自体Treg具有较好的耐受性,未观察到明显的注射相关不良事件,但是在长达90d的观察期内,并未观察到显著的认知量表的改善[20]｡这可能与试验的样本量偏少､细胞数量偏低以及采用前后自身对照有关｡

应用低剂量IL-2注射扩增体内Treg的疗法也进行了临床试验｡有研究进行了一项开放标签的Ⅰ期临床试验,旨在评估低剂量IL-2在AD患者中扩增Treg的安全性和可行性｡试验共纳入8例受试者,连续5d接受皮下注射重组人IL-2(1×106U/d),5d的治疗周期共重复3次｡研究结果显示,低剂量IL-2免疫疗法耐受性良好,无严重不良事件发生｡评估显示,在治疗后受试者的认知评估量表有改善,但对认知功能的长期影响有限[21]｡

对于Treg治疗AD的临床试验目前存在一些问题和难点,如自体注射Treg需要扩增到一定的数量级,安全且快速地体外扩增需要一定的技术保障;注射到体内的Treg具有广泛的免疫抑制功能,会增加感染机会及肿瘤的风险｡同时,Treg治疗的一些具体机制如Treg能否穿过血脑屏障､Treg在中枢神经系统内的迁移和归巢机制,以及中枢微环境对Treg活性的影响等问题都需要进一步明确｡这些都值得进一步探索和研究｡

综上所述,Treg在AD发病中发挥了重要的作用,临床上也出现了一些基于Treg的新的AD治疗方法｡虽然仍有许多机制和技术方面的问题需进一步明确,Treg仍然在AD治疗方面展示了巨大的潜力和广泛的应用前景｡

参考文献:

[2]王刚,齐金蕾,刘馨雅,等.中国阿尔茨海默病报告2024[J].诊断学理论与实践,2024,23(3):219-256.

基金资助:科技创新2030—重大项目(2021ZD0201804);

文章来源:王刚.调节性T细胞在阿尔茨海默病发病中的作用及治疗应用进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2025,27(04):401-403.