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早期阿尔茨海默病患者嗅觉功能障碍及其检测

2024-04-19 146 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病(AD)为老年期常见的神经退行性疾病，由于病程不可逆，故早期发现与诊断对于延缓疾病进展至关重要。嗅觉障碍是AD患者的早期症状之一，本文梳理了相关患者嗅觉障碍的主客观检测方法，发现早期AD患者嗅觉识别能力显著降低，但是通过嗅觉记忆检测来进行早期AD的预测仍有较大挑战。结合对嗅觉评价的客观指标，我们发现，AD患者多个嗅觉相关功能脑区的功能性磁共振成像信号降低，而脑电图的嗅觉事件相关电位中P2及P3波的潜伏期显著延长。以上检测技术在早期AD的诊断中均有较好前景，有助于及时采取针对性干预措施，减少AD发病率和公共卫生负担。

关键词：
功能性磁共振
嗅觉检测
早期诊断
精神行为异常
阿尔茨海默病
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阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种以进行性认知及精神行为异常为主的中枢神经系统退行性疾病，该病导致的痴呆患者约占全球痴呆患者的60%～80%[1]。其病理生理变化包括患者脑内淀粉样斑块以及神经原纤维缠结导致的神经元功能异常[2,3]。目前国内外专家基本达成共识，AD防治关键在于早期发现、早期诊断，而嗅觉功能障碍往往出现在AD发病的早期[4,5]。因此，合理地运用嗅觉功能评估手段早期发现AD并对之进行治疗，对于延缓AD的疾病进程意义重大。嗅觉功能评价一方面可以通过检测嗅觉识别和嗅觉记忆能力这些主观反应直接对受检者个人的嗅觉功能缺失与否以及缺失的程度进行判断；另一方面也可以通过研究嗅觉系统的电生理学或成像技术指标，对嗅觉功能进行客观的评价[6,7]。

1、嗅觉识别与记忆检测

1.1嗅觉识别检测

WALDTON[8]于1974年最早发现AD患者存在嗅觉功能损害，ARNOLD等[9]发现中枢嗅觉结构中也会出现神经退行性病理改变，且相应改变较皮层出现得更早[10,11]。有关嗅觉障碍产生的机制，CHENG等[12]认为Aβ的沉积可能会导致嗅觉感觉神经元表现出广泛的细胞自主凋亡，从而影响嗅觉功能。已有研究表明嗅觉功能障碍，尤其气味识别障碍可能预示着患者从轻度认知障碍到AD的临床转变[13,14]。嗅觉识别能力下降，即识别气味的能力下降，是AD认知下降的初始症状之一，被认为是AD临床前认知衰退的标志物。评估嗅觉识别功能(即嗅觉识别检测)有多种工具，其中，Sniffin' Sticks嗅棒测试(Sniffin' Sticks Odor Identification Test, SS-OIT)与宾夕法尼亚大学气味识别测试(University of Pennsylvania Smell Identification Test, UPSIT)较具代表性。

1.1.1 SS-OIT

SS-OIT方法是KOBAL等[15]开发的16项嗅棒气味识别测验，是嗅觉检测中较为常用且使用较早的一项检测手段。SS-OIT包含了对嗅味刺激阈值的确定、气味的识别以及气味的区分等三个嗅觉功能的判定[16]。SS-OIT平均得分越低，嗅觉障碍越严重。邓钰蕾团队通过比较SS-OIT评分证实中国AD患者的评分较正常人显著降低，证明该测试可以作为中国AD患者嗅觉评估的有效工具[17,18,19]。同时，综合性的临床研究表明，与健康老人相比，AD及轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者，甚至仅出现主观认知能力下降人群的SS-OIT评分相对较低[20,21],结合该评分可以提高对AD患者诊断的准确性。因此，气味识别检测可以为AD和MCI的临床分类提供额外的信息，是一种有用的辅助筛查工具[22]。

1.1.2 UPSIT

UPSIT是一种评估气味识别能力的全球标准化工具，在嗅觉评估中也较为常用[23,24],但由于较为复杂和完成检测所需时间较长，其实用性略逊于SS-OIT。由于受检查者识别常见气味的能力存在细微的跨文化差异，因而UPSIT也存在不同语言的版本[13]。UPSIT根据年龄和性别、正确答案的数量(0～40个)来计算分数。其中，0代表完全嗅觉障碍；40为满分，代表嗅觉识别功能完好[22]。在研究中，UPSIT评分高于30分被认为是正常嗅觉，低于20分通常被认为存在嗅觉障碍。在AD患者中进行UPSIT测试时，其敏感度和特异度均高达80%[25]。此外，有研究表明，UPSIT分数与受试者的认知测试分数呈正相关[26],即嗅觉识别功能好的个体其认知功能也较强，因此临床上可以利用UPSIT分数作为AD预测的一项重要指标。

依据气味识别障碍对AD个体进行评判适用于将其作为其他评判指标的补充，而且评分标准并非一成不变，需要根据年龄进行人群评分的区分，因为成年人总体嗅觉测试评分会随着年龄增长而降低[13]。而目前已发表的研究集中于老年人，后续还需要对具有气味识别障碍的年轻和中年人进行前瞻性研究，以进一步阐明气味识别障碍与AD患病风险增加之间的关联。

1.2嗅觉记忆检测

除嗅觉识别能力下降以外，嗅觉记忆能力在AD患者中也有改变。现有的气味记忆测试比气味识别测试需要更长的测试时间，原因之一是多数嗅觉记忆测试是与嗅觉识别测试伴随进行的[27]。以下主要对两种嗅觉相关记忆测试的内容加以讨论：

1.2.1加利福尼亚气味学习测试(California Odor Learning Test, COLT)及其延伸

原始的COLT是由MURPHY等[28]在1997年开发的，该检测使用气味作为学习刺激，即让被试感知气味5 s后再间隔10 s,其后进行气味回忆测试。在测试中，相对于正常被试，AD患者会犯更多的假阳性错误，即更容易把先前呈现过的气味当作未呈现的气味，体现出AD患者嗅觉记忆存在一定障碍。另一方面该研究组还在短期记忆之外，对AD患者长期记忆是否减退进行了检测。结果显示，正常个体和AD个体之间在嗅觉刺激的平均熟悉度评分上没有显著差异，说明AD患者的嗅觉相关长期记忆无明显障碍[29]。有意思的是，BAHAR-FUCHS等[30]的研究发现，当双侧鼻孔嗅觉检测能力不对称时，较差表现侧的鼻孔检测结果更能反映被试的痴呆情况，并且与中枢的不对称性病理改变相一致。因此，单侧鼻孔嗅觉评估可能对AD诊断更具参考价值。

1.2.2嗅觉情景记忆感知(Percepts of Odor Episodic Memory, POEM)测试

近年，在早期AD中进行嗅觉记忆的检测有一些新的尝试，如POEM测试[31]。这一测试是与其涉及的嗅觉感知识别实验结合进行的。实验中采用了12个测试，每一测试连续呈现两种气味后，询问受检者这些气味是“相同”还是“不同”。结果显示AD受检者错误的次数比正常受检者多，表明嗅觉记忆在AD患者中严重受损。研究同时发现，在POEM测试中低于预期表现的受检者与较高的APOE*ε4等位基因、内嗅皮质变薄和逻辑记忆评分下降相关[27]。以AD患者和APOE*ε4携带者为研究重点，HAASE等[32]发现，在APOE*ε4携带者的痴呆过程中，嗅觉识别记忆的缺陷在早期就会产生。在嗅觉识别记忆任务中，老年APOE*ε4携带者和非携带者之间的神经网络联系也存在差异。目前通过嗅觉记忆来早期预测AD仍有较大挑战，因此对于嗅觉记忆能力下降与早期AD的联系，仍需更深入的研究。

1.3基础研究中嗅觉障碍检测的启示

值得注意的是，在AD的研究中，多种转基因动物模型早已使用[33,34,35]。例如双转基因APP/PS1鼠[36],三重转基因3xTg小鼠以及携带三个APP突变和两个PS1突变的5xFAD小鼠[37,38,39]。目前，应用这些典型的AD转基因动物模型来探究嗅觉功能障碍与早期AD的发现与诊断的相关研究较多。例如，使用“八臂迷宫”让小鼠在封闭空间内根据气味寻找食物的嗅觉识别检测中，可以看到AD转基因鼠找到掩埋食物花费的时间明显长于正常小鼠，也表明其嗅觉识别存在障碍[40]。在小鼠进行“单/多个样品气味不匹配”训练后，结合嗅觉记忆负荷评分的小鼠工作记忆检测发现，5xFAD小鼠的工作记忆能力受损[41]。虽然这些检测方式受到了训练时间长、实验场所设置过于复杂等因素的影响，但相关检测实用性强，未来仍有可能将其发展为针对早期AD的诊断手段。

2、嗅觉的神经影像学

在嗅觉功能评估过程中，需要被试有语言的应对，使得结果的判断有较多主观因素的参与。因此，对嗅觉功能的测试，人们还常常借助于可量化的客观检测，如使用嗅觉功能磁共振成像对嗅觉相关脑区神经元的活动进行观察，从而客观反映嗅觉识别功能是否存在障碍[42]。

嗅觉刺激后使用功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)来探测各级嗅觉中枢激活情况，能够客观地评价嗅觉功能。SOBEL等[43]首先发现正常人嗅觉刺激时初级嗅皮质在吸入气体后出现短暂性信号明显增强，而在随后的30～40 s内为一个适应性反应。WANG等[44]对AD患者进行了研究，发现AD患者初级嗅皮质嗅觉刺激的fMRI信号较正常对照组减低。此结论被VASAVADA等[45]进一步证实，并发现该信号减低与脑初级嗅觉皮层萎缩具有相关性[42]。而郭春杰[46]研究表明，与正常对照相比，AD患者的初级嗅皮质、海马、岛叶皮质及右侧眶额皮质等嗅觉相关功能脑区的激活均降低。在fMRI的检测结果中，个体差异往往较大，因此目前尚难以给出确切的变化范围用以诊断AD与正常的差别。有研究者认为，结合其他类型的影像数据以及使用不同AD阶段的数据群进行分析，可以更好地对早期AD进行鉴定[47]。值得注意的是，冯全志[48]研究发现，由于愉快气味与非愉快气味刺激时嗅觉相关脑区的活化存在差异，故与单纯愉快气味嗅觉fMRI比较，联合应用愉快与非愉快气味的嗅觉fMRI更有助于AD的评估。fMRI技术在早期AD的诊断中有着较好的前景，并且相比于量表等主观检测，避免了受检者受教育程度与文化背景的影响，且不需要受检者做出比较分析与应答，减少了受检者主观因素对结果判定的干扰。

3、嗅觉评价的电生理指标

嗅觉评价的另一个客观检测手段为电生理指标检测，该方法自20世纪60年代起被开发。通过头皮上的电极，记录脑电图的嗅觉事件相关电位(olfactory event-related potentials, OERPs),可以观察大脑对嗅觉刺激的反应[49]。由于OERPs基于大脑对刺激的自发反应，极少依赖于患者的配合，可以为嗅觉功能的评估提供更可靠和客观的信息。MORGAN等[50]在其研究中发现，与正常人群相比，AD患者的OERPs中P2及P3波的潜伏期要显著延长，且这一变化与痴呆评分呈正相关。同时，与听觉事件相关电位潜伏期测量相比，OERPs潜伏期测量更能区分AD患者与正常对照组的差别。故而，检测OERPs并对其各组分的参数进行分析比较，对AD的早期诊断非常有意义。

目前，在动物实验研究中，还有其他一些嗅觉相关电位的记录方法。如哺乳动物的嗅上皮也可用于电生理记录(嗅电图)来测量其对气味的反应。在ApoE*ε4基因敲除小鼠的记录显示嗅电图出现异常，表现在其峰值与上升趋势的变化[5]。此外，嗅觉系统的局部场电位的相关检测发现，与正常小鼠相比，APP/PS1突变AD模型鼠中嗅球和梨状皮层之间β和γ波段的频域一致性或相位同步性降低[40]。未来，或许可以通过探究该同步性来预测AD。由于电生理操作方式的特殊性，目前相应检测尚处于基础研究阶段。但不可否认的是，嗅电图和局部场电位的记录，将同其他临床已经应用的电生理手段一样，为临床嗅觉障碍的诊断，以及AD的早期诊断提供借鉴。

4、结束语

综上所述，嗅觉功能障碍的程度可以预测轻度认知障碍向AD的转变，有助于AD早期预测。在临床嗅觉功能评估中，嗅觉识别与记忆检测较为经济、方便，但在实际应用中易受各种主观因素的影响，导致结果的准确性、可重复性差；而嗅觉神经影像学方法与电生理指标检测能够较为客观地评价嗅觉系统的功能，且可重复性高。因此当发现老年人发生嗅觉障碍时，应当及时引起重视，考虑相关临床症状的同时，结合认知量表、神经病理学检查等鉴别手段，及时确诊、及时治疗。在临床初级预防中，使用客观、有效的嗅觉检测方法可能为及时采取有针对性的干预措施提供机会，以减少伴随而来的痴呆发病率和公共卫生负担。

基金资助:国家自然科学基金(82001127,31671089);

文章来源:胡杨,周怡民,申美伦,等.早期阿尔茨海默病患者嗅觉功能障碍及其检测[J].空军军医大学学报,2024,45(04):461-464+471.