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阿尔兹海默症患者认知功能与氧化应激指标关系研究进展

2024-05-07 149 上传者：管理员

摘要：目的阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease, AD)是一种随着年龄增长而不断进展的神经退行性疾病，患者临床常表现为认知障碍、记忆力衰退、精神症状以及行为障碍等。氧化应激反应是机体氧化与抗氧化能力失衡导致，其造成的氧化损伤与AD发生密切相关。氧化应激导致自由基大量产生，增加神经细胞大分子物质氧化、β淀粉样蛋白(β amyloid, Aβ)聚集以及tau蛋白过度磷酸化，形成神经纤维缠结，进而诱导神经组织细胞凋亡。此外大量自由基还可造成大脑炎症反应，加重神经组织的损伤。此文主要对AD发病过程及其与氧化应激反应之间关系进行综述，旨在为临床研究提供思路。

关键词：
Aβ蛋白
Tau蛋白
氧化应激
自由基
阿尔兹海默症
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阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease, AD)属于神经退行性疾病，患者常表现出认知功能衰退、记忆力下降、精神病症、行为异常等症状[1,2]。有研究显示随着中国老龄化加剧，AD发病率在逐年增加，AD患者大脑海马区发生明显病变，海马区与个体记忆以及空间方向有关，当AD发作时因此海马区神经系统萎缩是AD显著病理特征之一[3,4]。目前多数学者认为AD发病主要与β淀粉样蛋白(βamyloid, Aβ)、神经细胞凋亡、tau蛋白过度磷酸化导致，其中Aβ过度沉积导致老年斑形成，tau蛋白过度磷酸化造成神经纤维缠结产生，进而诱导神经组织凋亡[5]。

随着对AD不断深入研究，发现氧化应激反应在AD发病中发挥重要作用。机体内自由基可诱导细胞不断衰老，因此机体抗衰老能力在不断减弱，难以应对由于年龄增长引起的相关疾病，如AD[6,7]。大脑代谢水平高、氧消耗量大，因此其抗氧化能力相关较弱，而氧化应激反应导致自由基大量积累，可促进Aβ产生和tau蛋白磷酸化反应，自由基还能诱导神经元DNA、RNA产生突变[8]。故而，本文主要对AD发病机制、与氧化磷酸化关系、防治措施等进行综述，以期为将来研究提供参考意见。

1、AD概述

AD由多种因素导致，尤其是年龄因素，该病多发于老年人群，且随着年龄增长其发病率显著增加[9,10]。另外该病还具有遗传特点，其中父母患有AD家庭其子女罹患AD概率显著高于正常家庭，有研究发现与AD发病相关致病基因，如β淀粉样前体蛋白基因、早老素基因等。病理学研究表明AD发病主要特点为神经组织中乙酰胆碱及胆碱转移酶数量水平降低、脑部出现大量神经纤维缠结、神经元大量损伤等特征[11,12]。胆碱能假说认为大脑海马区是学习记忆的基础，而乙酰胆碱水平水平与学习h和记忆密切相关，正常情况下基底前脑合成并分泌乙酰胆碱，从而完成神经细胞信息传递过程，而当AD发生时胆碱能神经元受损，胆碱转移酶活性降低，乙酰胆的水平显著下降，进而导致记忆认知等出现障碍[13,14]。

有研究提取AD患者大脑组织发现有大量Aβ蛋白，Aβ蛋白大量沉积主要由于大脑合成与清除失衡导致，目前研究多认为Aβ蛋白是多种因素诱发AD的共同通路，Aβ蛋白大量积累可引起氧化应激反应产生更多的自由基，加快神经损伤；还可促进tau蛋白过度磷酸化加快神经纤维缠结产生；Aβ蛋白还能促进神经细胞凋亡，这些症状又会进一步加重Aβ蛋白沉积，导致大脑出现不可逆损伤，加重AD进展[15]。炎症反应是机体一种防御机制，然而当炎症反应失控后可造成神经毒性，促使神经细胞变异。利用免疫学原理检测AD患者脑组织，发现其存在大量一氧化氮、补体蛋白、急性期蛋白等炎性介质，大量炎性介质堆积是导致AD恶化的重要因素，而Aβ蛋白能刺激炎性介质产生，激活小胶质细胞分泌神经毒性介质，从而造成复杂的炎症反应，不仅对神经病灶区产生损害，同时影响正常神经组织，产生更多病变，加快神经退行性病变[16]。tau蛋白过度磷酸化是AD典型病例特征，也是临床上判断AD患者疾病严重程度的重要指标。AD患者大脑内存在大量神经纤维缠结，主要由磷酸化tau蛋白组成，tau蛋白与细胞内微管结构形成有关，是形成神经骨架的重要物质，因此tau蛋白过度磷酸化可导致细胞微管组织受损，细胞信息传递受阻，造成神经元产生慢性病变，最终导致AD发生[17]。

2、氧化应激反应概述

氧化应激反应是机体氧化能力和抗氧化能力失衡导致，产生大量过氧化物和自由基，超出机体承受能力，造成免疫细胞浸润，蛋白酶分泌增加，从而对细胞造成不可逆损伤[18]。活性氧自由基和氮自由基是构成自由基主要成分，其中氧自由基包括诸如O2-、H2O2等主要以氧作为活性中心的基团，氮自由基则主要由如ONOO-、NO等基团组成[19]。自由基包含不对称的自由电子，其化学性质较为活泼，因此易发生氧化反应。正常机体通过多种过氧化酶维持机体自由基平衡，防止过多自由基堆积造成组织损伤。当机体由于外界刺激打破该反应平衡后，过氧化物水平超出机体抗氧化能力，使得细胞内脂质、蛋白质等大分子物质被氧化，造成细胞凋亡[20]。

大脑其质量仅占总体的2%～3%,然其耗氧量达到机体的20%左右，故而神经组织产生更多的自由基。体内细胞进行呼吸作用时均会产生自由基，而神经组织由于代谢水平高，其自由基产量更高，易受到自由基损害[21]。此外大脑神经细胞细胞膜表面由不饱和脂肪酸构成，易与自由自在发生反应；大脑具有血脑屏障，一般抗氧化物质难以通过屏障，因此大脑抗氧化物质不能得到及时补充；谷胱甘肽具有较强的抗氧化能力，而神经元细胞与其他组织细胞相比，其水平较低，造成神经组织抗氧化能力减弱，再加上大脑组织含有较多过度金属、抗坏血酸，可促进氧化还原反应，诸如此类因素导致大脑更易受到自由基伤害[22]。

3、氧化应激与AD

3.1大分子物质氧化与神经缠结关系

脂质类物质是构成细胞膜的主要大分子物质，直至过氧化主要是细胞膜表面脂质不饱和脂肪酸侧脸与过氧化物反应过程。不饱和脂肪酸氧化过程被非酶降解后可产生丙二醛、4-羟基壬烯酸等具有神经毒性氧化物。对于蛋白质氧化还原过程包括羰基化合硝基化两个过程，羰基化过程主要是氧自由基与其他物质反应后形成羰基物质，蛋白质与之结合而形成蛋白质羰基复合物[23]。因此自由基于膜表面的脂类物质、蛋白质等大分子物质结合后，导致大分子物质结构发生改变，从而影响膜的流动性和稳定性，进而造成细胞组织凋亡。有研究发现AD患者体内神经缠结形成与4-羟基壬烯酸、丙二醛等物质有关，神经纤维缠结主要有tau蛋白过度磷酸化后与微管形成的特殊结构，其中包含大量4-羟基壬烯酸，而4-羟基壬烯酸又能促进tau蛋白进一步磷酸化，形成恶性循环[24]。另外过氧化物自由基还可诱导神经细胞钙离子通道打开，大量钙离子内流进入胞内，刺激钙调蛋白活化，导致蛋白激酶水平增加，加重tau蛋白磷酸化。AD患者与正常人体相比，其脑中羰基化蛋白质含量明显增高，且随着氮合酶水平升高，其蛋白硝基化程度增加[25]。

除脂质、蛋白质物质外，自由基同时攻击核酸物质。氧自由基与脱氧核糖核酸发生氧化反应，可造成DNA双链分裂，碱基分离，DNA发生变性，最终导致细胞凋亡[26]。若氧自由基与RNA产生反应，虽不会直接造成细胞死亡，但会影响细胞内蛋白质的转录、翻译过程，造成神经细胞代谢功能紊乱。在AD患者海马区发现有大量羟基脱氧鸟苷和羟基鸟苷，这些物质是DNA和RNA过氧化后的产物，且随着AD患者病情加重，这些过氧化产物水平不断增高[27]。因此，目前多认为氧化应激反应导致大分子物质被氧化与神经细胞凋亡密切相关。

3.2 Aβ与AD

Aβ过度聚集导致神经毒性反应是导致AD发生的重要因素。研究表明Aβ主要由淀粉样前体蛋白经不同分泌酶分解形成，其中淀粉样前体蛋白经过α、γ分泌酶分解后，产生可溶性Aβ片段，而经β分泌酶分解后其产物为不溶性Aβ片段，AD患者大脑中聚集的Aβ片段与淀粉样前体蛋白分解途径密切相关[28]。有研究显示氧化应激反应产生的羟基壬烯酸能通过上调天冬氨酸蛋白酶表达，而天冬氨酸蛋白酶具有β分泌酶功能，因此由于氧化应激反应导致羟基壬烯酸升高，淀粉样前体蛋白β分泌酶分解途径增强，造成不溶性Aβ片段含量增高，大量Aβ聚聚在神经组织中造成神经毒性[29]。另外，也有研究显示Aβ片段过度沉积能刺激神经胶质细胞产生更多的自由基，从而加重氧化应激反应，而氧化应激反应产生的过氧化物又会刺激Aβ产生，二者之间作用加速AD进展。基于以上研究可以推测，Aβ与氧化应激反应的相互作用共同影响者AD[30]。

3.3炎症因子与AD

不溶性Aβ片段堆积在胶质细胞周围诱导其产生大量趋化因子、补体蛋白、炎症因子等，这些价值一定程度下回减弱不溶性Aβ清除能力，刺激胶质细胞不断形成新的Aβ片段。白细胞介素、肿瘤坏死因子等炎性介质不仅能刺激神经组织产生过多氧自由基，诱发氧化应激反应，通过自由基还促进炎症介质分泌，产生级联放大反应。如白细胞介素可与超氧自由基反应，产生亚硝基，钙物质可促进Aβ产生；肿瘤坏死因子可激活磷酸激酶等与细胞凋亡、炎症反应相关的信号通路，从而调控神经元凋亡[31]。刘婷[32]等人分析炎症因子与AD患者病情严重程度关系，观察组患者为轻度认知障碍和AD患者，对照组为同期非炎症性神经病变患者，研究结果发现AD组患者肿瘤坏死因子、骨桥连蛋白显著高于其他两组，相关性分析显示肿瘤坏死因子、骨桥连蛋白水平与患者认知评分相关，且肿瘤坏死因子与骨桥连蛋白呈正相关，说明AD组患者骨桥连蛋白能上调肿瘤坏死因子水平从而加重AD患者病情；骨桥蛋白具有免疫调节功能，在炎症极易重构组织中表达较高，可参与炎症反应以及组织修复过程，正常人体内骨桥蛋白表达较低，而AD患者由于氧化应激、炎症刺激等因素导致骨桥蛋白表达增加。也有学者研究AD小鼠与β-淀粉样蛋白、鞘磷脂以及P-糖蛋白相关性，结果发现脑微血管内皮细胞中，中性鞘磷脂酶1抑制剂干扰淀粉样蛋白-β1引起的鞘磷脂代谢、P-糖蛋白表达和功能的变化，而中性鞘磷脂酶1调节P-糖蛋白的表达和功能以及鞘磷脂和神经酰胺的水平[33]。

3.4 NOX介导的氧化应激反应与AD发生发展相关

近期有研究显示尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase, NOX)通过介导氧自由基的生成影响氧化应激反应。过氧化物、特殊酶等刺激可导致氧自由基生存，介导氧化应激过程，从而产生神经毒性、大分子物质的氧化，这些物质又可产生更多的氧自由基，从而造成神经退行性疾病[34]。AD患者在发病早期由于海马区损伤从而造成认知障碍，而NOX介导的氧化应激在AD疾病发展中发挥重要作用。有研究发现AD患者大脑中NOX相关调控物质表达水平显著增高并转移至细胞膜外，这表明AD发病过程中NOX相关通路被激活[35]。NOX活性的变化与患者认知存在线性相关，在大脑神经组织中存在大量NOX,如胶质细胞、星型胶质细胞中均有发现。Aβ蛋白能诱导此类细胞产生过多氧自由基，进而产生神经毒性，通过NFkB信号通路诱导细胞凋亡，此外Aβ蛋白还能诱导NOX表达，通过刺激胶质细胞NOX调控物转移至细胞膜上，NOX产生氧自由基，增强其活性，进一步加重AD病情[36]。

4、AD相关治疗措施

目前临床上针对AD主要通过抗氧化药物来缓解其疾病进展，如他克林、加兰他敏、石杉碱等甲胆碱酯酶抑制剂药物，胆碱酯酶抑制剂可显著缓解乙酰胆碱的降解，从而增强胆碱能神经元兴奋，延缓AD进展[37]。此外由于氧化应激反应在AD发病中具有重要作用，因此临床亦可通过药物抑制氧化应激反应来减少自由基产生。维生素E具有清除自由基抗氧化功能，有研究通过分析AD患者与正常对照组血浆维生素C、维生素E和β-胡萝卜素的水平，结果发现与对照组相比AD患者血浆维生素E显著降低，维生素C和β-胡萝卜素水平两者差异无统计学意义(P>0.05),因此通过膳食为AD患者补充足够的维生素E,对其具有一定保护作用[38,39]。有研究表明磷酸二酯酶(PDE)能够水解环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷，而大脑中分布有较多PDE9,且在海马区表达较高，因此PDE9广泛分布可能与记忆认知有关，AD患者其大脑神经组织中环磷酸鸟苷水平表达升高，由于PDE9表达降低导致，说明PDE9介导信号通路参与AD发病过程，通过选择性抑制PDE9活性可显著改善大鼠记忆障碍，这些结果表明PDE9可能是治疗AD的新靶点。除此之外，谷胱甘肽、褪黑色素等均具有抗氧化、清除自由基作用，其用于减轻AD症状，已成为当前研究热点[40]。

5、小结

AD属于不可逆设计退行性病变，其发病机制较为复杂，目前尚不明确其准确生物学机制，以及AD导致的海马区神经组织萎缩。随着不断探究发现氧化应激反应与AD发生存在密切联系，氧化应激反应产生过多的自由基加重神经细胞的损伤，另外过多的自由基促进Aβ蛋白、tau蛋白磷酸化，进而诱导神经细胞凋亡。自由基的积累亦可造成神经组织出现炎症反应，刺激胶质细胞不断形成新的Aβ片段加重AD患者症状。因此鉴于氧化应激反应与AD之间的关系，临床上常使用抗氧化药物来延缓AD的进展，但还需更多的研究来评估其控制AD的作用机制。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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基金资助:四川省卫生健康委员会医学科技项目(21PJ015);