首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 临床医学论文 > 阿尔兹海默症论文 > 阿尔茨海默病非药物治疗研究进展

阿尔茨海默病非药物治疗研究进展

2024-05-24 181 上传者：管理员

摘要：阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性中枢神经系统变性疾病，临床症状表现为认知领域的功能障碍。目前尚无可治愈AD的特效药物，因此，临床上开展了多种非药物治疗AD的方法，均对改善AD症状具有积极作用。本文针对AD非药物治疗的主要方法进行综述，以期为临床治疗AD提供参考。

关键词：
慢性神经系统
老年痴呆
认知障碍
阿尔茨海默病
非药物治疗
加入收藏

阿尔茨海默病(AD)是一种慢性神经系统退行性疾病，主要是2个或2个以上认知领域(包括记忆、语言、执行和视觉空间功能、人格和行为)发生进行性障碍，导致日常生活执行力或基本活动能力丧失，是较常见的老年痴呆类型[1]。据统计，2016年我国AD患者人数已超过900万，预计2050年将达2 700万以上[2]。尽管人们对AD发病机制的认识取得了重大进展，但目前尚无治愈AD的特效药物。本文就目前AD非药物治疗进展进行综述，报道如下。

1、针灸治疗

针灸作为中医特色治疗方法，对各种神经系统疾病具有较好疗效。针灸在AD患者治疗过程中，主要通过减少β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积、抑制Tau蛋白的过度磷酸化、抑制神经炎性反应等发挥作用[3]。正常情况下，脑组织内的Aβ的生成、清除保持一种动态平衡。当脑内Aβ生成增多、清除减少时，过多的Aβ沉积形成的老年斑具有神经毒性作用，可损伤突触，引起神经递质分泌异常，造成神经元坏死，这是造成AD发病的重要原因[4]。研究表明，针灸可通过抑制淀粉样前体蛋白的淀粉源代谢途径，减少皮质β-分泌酶1的表达，抑制Aβ过度生成[5]。姜美驰等[6]通过动物实验证实，针灸四关穴可改善AD大鼠脑组织微循环，加快血管周围组织对Aβ- 42等毒性物质的清除，减轻神经元受损，改善AD大鼠的记忆功能。孙赫楠等[7]研究表明，针灸百会穴、涌泉穴可提高血浆乙酰胆碱水平，降低血浆Aβ1- 40及Aβ1- 42水平，从而达到有效治疗AD的目的。Tau蛋白主要表达于神经元微管中，对维持神经骨架稳定具有重要作用。Tau蛋白过度磷酸化后，可在神经元内聚积形成神经纤维缠结，导致神经元病理性损伤，进而直接加重痴呆程度[8]。有研究表明，针灸能抑制Tau蛋白过度磷酸化，减轻神经元损伤，提高突触功能，改善记忆能力[6]。Li等[9]通过针刺快速老化小鼠的百会穴、神门穴，同时悬灸肾俞穴，结果发现AD小鼠的认知功能得以改善，这与针刺可降低Tau蛋白过度磷酸化相关。可见，针灸是抑制AD脑组织中Tau蛋白过度磷酸化的有效方法之一。此外，针灸还能在抑制脑中枢炎性反应，抵抗氧化应激损伤，促进脑组织糖代谢等方面发挥积极作用。一项研究表明，针刺四关穴可加速AD大鼠脑组织中Aβ清除，延缓小胶质细胞活化，减少促炎因子释放，促进神经元恢复[6]。姜婧等[10]研究也证实了电针干预能提高AD小鼠大脑皮质糖代谢水平，减轻神经元损伤。目前，针灸治疗AD的主要方法有针刺、艾灸、毫针及穴位埋线等，均可在一定程度上改善AD患者的认知功能，提高治疗效果。

2、脑刺激疗法

目前，脑刺激疗法主要包括无创的重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(tDCS)及有创的脑深部电刺激术(DBS)。

2.1 rTMS

rTMS是一种新型刺激脑神经的电生理技术，被广泛用于精神分裂症、AD、帕金森病等神经精神类疾病的治疗。rTMS是通过重叠感应电流产生的时变磁场刺激大脑皮质组织区域的神经突触，促进递质与突触间隙进行有效连接，兴奋神经元，调节神经元与突触的修复和结构重建[11]。近年研究发现，rTMS可通过调节大脑皮质的兴奋性、增强神经元突触的可塑性和连接性等方式改善AD患者的认知功能和语言功能，且不同频率rTMS产生的效果不同[12]。Ahmed等[13]比较不同频率rTMS对AD患者认知功能的改善情况，结果显示高频rTMS治疗对AD患者认知功能的改善效果优于低频rTMS。Wu等[14]将54例AD患者随机分为干预组和对照组，干预组给予连续4周的高频rTMS治疗，对照组给予假性rTMS治疗，结果发现干预组患者治疗后记忆、语言和注意力等评分低于对照组，表明高频rTMS治疗能显著改善AD患者的记忆力和语言功能。目前，临床已广泛采用rTMS来改善AD患者的认知功能，但在症状改善时间、靶区定位、频率选择等方面仍无统一结论，还待进一步研究。

2.2 tDCS

tDCS是一种无痛、非侵入性的神经调节性脑刺激疗法，通常使用恒定的低水平电流(通常为1～2 mA)施加，该电流通过位于头皮上的2个电极来调节神经元活动，从而改变大脑皮质的兴奋性。tDCS可分为正阳极电流刺激和负阴极电流刺激两类，主要通过激发和抑制皮质区神经元活动而影响认识功能[15]。目前大量临床和基础研究证实tDCS可在一定程度上改善AD患者的记忆能力、听觉理解能力及行为障碍[16]。tDCS与rTMS均是通过调节大脑神经元兴奋性来达到治疗AD的目的，且二者只能刺激大脑皮质及其下面的部分脑组织，对大脑深部组织的影响甚微；但二者的作用机制不同，rTMS可直接诱导动作电位，而tDCS仅能增加皮质神经元的静息膜电位。

2.3 DBS

DBS是一种神经调节技术，通过将1个颅内电极插入大脑目标区域，对神经元进行直接电刺激，以期获得治疗效果。传统DBS主用于治疗帕金森病、肌张力障碍、抑郁症等神经系统退行性疾病和精神类疾病，现作为一种新技术用于AD患者的治疗。Kuhn等[17]采用穹窿或下丘脑的DBS治疗6例中度AD患者，结果发现患者大脑的糖代谢得以改善，认知减退速度减慢。Scharre等[18]采用DBS治疗3例AD患者，结果显示患者的认知功能得以改善。相关荟萃分析结果显示，采用DBS治疗轻、中度AD患者可取得较好效果，而对重度AD患者治疗的研究较少，考虑与重度AD患者神经元丢失较多、神经环路破坏严重、恢复困难相关[19]。DBS治疗靶点一般选在穹窿、前丘脑核、内嗅区等部位，这些部位与记忆力、认知功能有明显相关性，手术效果较好，且术后并发症较少。目前研究虽证实了DBS可改善轻中度AD患者的记忆力，提高认知功能，但对于不同严重程度的AD患者，采用DBS治疗的刺激强度、参数及靶点等仍需进一步探索。

3、音乐疗法

音乐疗法是一种心理治疗方法，其是以心理治疗理论为基础，运用音乐特有的心理效应，通过各种专门设计的音乐行为，达到消除心理障碍，改善心身健康的目的，其具有针对性、娱乐性、引导性的特点。随着AD病情发展，人们开展了多项关于音乐疗法治疗AD的研究，并取得了明显的治疗效果。有研究发现，音乐刺激可激活脑内特定区域，如岛叶、皮质层、海马及前额叶皮质等，增强突触可塑性，调节神经递质水平，参与调节听觉、认知和情感功能[20];还可通过调节人体激素水平和免疫系统，促进类固醇激素释放，延缓AD病情进展[21]。采用音乐疗法治疗AD患者，根据人数可分为个体治疗和团体治疗；根据形式可分为主动式和被动式疗法，主动式疗法多以参与歌唱、舞蹈、运动等活动为主，被动式疗法则侧重听音乐，被动式疗法适用于无法自主表达或不愿主动沟通的患者，这种针对不同人群采用不同个体化治疗方案，将会提高治疗效果。另有研究发现，痴呆患者即使在其他认知功能退化的情况下，通常会保留对音乐的反应能力[22]。因此，AD患者长期坚持音乐疗法，不仅可改善记忆力和认知力，还有助于提高患者的语言表达能力、执行功能。

4、生酮饮食(KD)

饮食疗法是通过改变饮食结构达到治疗疾病目的的方法，KD是其中的一种方法。KD是一种高脂肪(80%～90%)、低碳水化合物、低蛋白质(6%～8%)及其他营养素比例适宜的配方饮食，可提高大脑能量代谢、缓解氧化应激、调节神经递质及改善血—脑脊液屏障功能[23];临床上主要用于癫痫、肌萎缩侧索硬化、脑缺血缺氧以及创伤性脑损伤等疾病的治疗，并可取得一定疗效。Davis等[24]研究表明，KD的代谢产物是酮体及其衍生物，可阻止Aβ- 42进入神经元，抑制Aβ- 42在细胞内聚积，减少Tau蛋白的磷酸化，增强线粒体功能，对神经元起到神经保护作用，进而改善AD患者的认知功能，但鉴于研究样本量均偏小，KD的疗效还需进一步验证。但KD可作为AD的一种潜在治疗手段，为改善AD症状提供了新思路。

5、光生物调节(PBM)

PBM是从激光器发出的可见光到近红外光(波长为400～1 100 nm)在生物组织内引起的非热效应，通过刺激或调控各种生物过程，达到缓解氧化应激和炎性反应，修复机体损伤的目的[25]。其中，细胞色素c氧化酶(CCO)是PBM治疗中的关键因素。PBM作为一种非侵入性的治疗方法，经颅近红外激光刺激会导致人脑中CCO的光氧化，诱导CCO上调，影响细胞耗氧量和ATP产生，改善代谢功能，从而提高老年人的认知功能[26]。一项动物实验分别对年轻(4月龄)和老年(20月龄)雄性Wistar大鼠每天进行经颅PBM治疗，结果显示老年PBM组大鼠的空间记忆恢复至年轻对照组大鼠水平，表明PBM治疗能够明显改善老年大鼠的空间记忆[27]。Nizamutdinov等[28]分别对60例轻、中度AD患者进行为期8周的经颅PBM治疗后发现，PBM治疗组患者焦虑减轻，精力和认知能力得到改善，且未发生不良反应。这些研究均表明，PBM对AD患者认知功能、焦虑情绪改善方面具有积极作用。因此，PBM可作为治疗AD患者的一种新型手段，具有较好的发展前景。

6、运动疗法

大量临床研究表明，体育锻炼可减缓AD病情进展，并有助于对抗AD的风险因素和并发症，与药物和其他非侵袭性治疗相比，运动疗法更容易被患者接受。目前常见的运动疗法主要包括有氧运动、抗阻运动和身心运动，根据运动干预类型可分为力量性、柔韧性、耐力性和平衡性。有氧运动是临床研究较多的耐力运动，AD患者较受益。2022年，Huuha等[29]研究了运动锻炼对AD治疗的原理，发现较高的体力活动和心肺健康与认知能力下降和AD风险呈负相关。阳金鑫等[30]通过研究也发现，有氧运动的介入能显著改善AD患者的认知功能。由此可见，运动疗法能够提高AD患者的神经可塑性，改善其日常生活能力，减少精神行为症状，延缓疾病进程，但其效果会受锻炼强度、时间、频率和类型等因素影响。因此，摸索一套适合个体化的有效运动方案是非常有必要的。目前运动疗法作为一种保守治疗方法已成为对AD有效干预的手段之一。

7、其他疗法

临床治疗AD还包括认知训练、芳香疗法、声光刺激疗法等其他疗法。认知训练是通过集中注意力刺激认知、感觉和精神运动来驱动大脑的可塑性，常用方法有记忆训练、学习训练、无错误学习及设备辅助训练等方式，对轻中度AD患者认知功能具有明显的改善作用。芳香疗法是通过从植物中提取芳香精油，采取吸入、按摩等方式作用于人体，以促进身心健康。近年有研究发现，牛至精油、石菖蒲挥发油、薰衣草精油等多种芳香精油可提高AD患者的学习和记忆能力，改善认知功能，且对其负面情绪和激越行为也具有积极影响[31]。伽马波是人类大脑中最快的脑电波，由大量神经元发出同步电脉冲产生，在人类高级认知功能中发挥作用。声光疗法是利用光和声音的伽马感觉刺激，诱发伽马波振荡，从而改善AD患者的认知功能。声光疗法可分为听觉刺激法、视觉刺激法及听觉视觉混合法，有研究发现40 Hz视觉和听觉的双重组合刺激疗法较单一视觉或听觉刺激疗法的治疗效果更好，其可引发更激烈的小胶质细胞反应、清除更多的淀粉样斑块及更显著的认知能力恢复[32]。目前，声光疗法主要用于动物实验，而临床研究较少，不过40 Hz视听觉刺激干预有望成为改善AD认知障碍的新疗法。

8、小结

目前，临床治疗AD仍是以药物治疗为主，可有效改善患者症状，延缓病情发展。但药物治疗不利于体弱的老年患者，导致越来越多的患者倾向于非药物手段，如果将非药物与药物治疗相结合，或将多种非药物治疗手段相结合来改善AD患者认知能力，能否获得更好的效果还有待于临床进一步研究证实。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

参考文献:

[5]邵淑君,邬继红,唐银杉,等.督脉电针对APP/PS1双转基因痴呆小鼠皮层细胞形态及APP､BACE1蛋白表达的影响[J].针灸临床杂志,2019,35(8):75-79.

[6]姜美驰,梁静,张玉杰,等.针刺“四关”穴对阿尔茨海默病大鼠学习记忆及海马区β淀粉样蛋白42､白介素-1β和白介素-2的影响[J].针刺研究,2016,41(2):113-118.

[7]孙赫楠,朱曼迪,张威.针灸百会､涌泉穴治疗阿尔茨海默病对血浆乙酰胆碱､β-淀粉样蛋白的影响[J].世界中医药,2018,13(11):2855-2857,2861.

[10]姜婧,刘刚,许安萍,等.“通督启神”针法对AD模型小鼠海马区TREM2/DAP12表达的影响[J].中华中医药杂志,2016,31(5):1600-1605.

[11]杨春林,蒋振洲,吴书峰,等.便携式经颅磁刺激仪的技术进展[J].中国医疗设备,2016,31(1):13-15,20.

[30]阳金鑫,王坤,赵静,等.有氧运动干预对阿尔茨海默患者突触可塑性的影响[J].中国组织工程研究,2022,26(26):4216- 4223.

[31]陈佳丽,张紫钰,王义豪,等.芳香疗法对阿尔茨海默病的影响[J].中国疗养医学,2022,31(12):1258-1261.

文章来源:武卫周,王朕,高宇霞,等.阿尔茨海默病非药物治疗研究进展[J].临床合理用药,2024,17(15):178-181.