炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）是一组病因不明的慢性非特异性肠道炎症疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn’s disease,CD），主要临床表现为反复发作的腹泻、腹痛、便血等，病程迁延不愈，易合并多种并发症，可增加结直肠癌等消化道肿瘤的发生风险[1]。近年来，IBD的发病率在全球范围内呈上升趋势，而我国的发病率位居亚洲前列[2]，这大大加重了患者的医疗负担。

药物是治疗IBD的主要方式，常用药物包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。随着临床对药物疗效和安全性的不断认识，生物制剂在IBD治疗中的应用越来越广泛。2007年，我国首次批准了生物制剂抗肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α）单抗[英夫利西单抗（infliximab,IFX）]用于治疗CD，后陆续又有3种生物制剂批准上市，包括同样以TNF-α为靶点的阿达木单抗（adalimumab,ADA）、以白细胞介素12(interleukin 12,IL-12）/IL-23为靶点的乌司奴单抗（ustekinumab,UST）和以整合素α4β7为靶点的维得利珠单抗（vedolizumab,VDZ）。针对反复发作的中重度IBD患者，生物制剂已逐步从二线治疗进入一线治疗。但随着生物制剂的广泛应用，其药品不良事件（adverse drug events,ADE）报告也日益增多，现已发现如药物输注反应、迟发型变态反应、感染、肿瘤等多种ADE[3]，严重影响患者的治疗效果和生活质量。因此，早期发现ADE信号，对促进其临床安全用药就显得尤为重要。

美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system,FAERS）是目前应用于药品不良事件监测最具代表性的自发呈报数据库之一，可有助于研究者发现新的、潜在的ADE。本研究基于该数据库对我国上市的4种治疗IBD的生物制剂（IFX、ADA、UST、VDZ）的ADE信号进行挖掘，以期为该类药物的临床安全用药提供参考。

1、资料与方法

1.1数据来源

利用Open Vigil 2.1在线工具（https：//openvigil.sourceforge.net/），以“IFX”“ADA”“UST”“VDZ”为检索词，收集2004年第1季度至2022年第4季度FAERS数据库上报的以IFX、ADA、UST、VDZ为首要怀疑药物的ADE报告。收集资料内容包括患者性别、年龄、上报国家和日期、给药途径和剂量、ADE症状和结局等。

1.2数据处理

利用《国际医学用语词典》（24.0版）中的首选术语（preferred term,PT）进行编码，对ADE的系统器官分类（system organ class,SOC）进行分类统计。使用Micro‐soft Excel 2019和Origin 2021软件进行数据处理。

1.3信号挖掘

本研究采用报告比值比（reporting odds ratio,ROR）法和比例报告比（proportional reporting ratio,PRR）法进行信号挖掘，基于2×2比例失衡列联表计算ROR值及95%置信区间（confidence interval,CI）、PRR值及χ2值[4,5]。同时满足以下标准时，表示产生1个ADE信号：（1）同一ADE报告数≥3;(2)PRR值>2;(3)ROR值的95%CI下限>1;(4）χ2值>4。ROR值和PRR值越大，表示药物与ADE之间的关联程度越强[6]。

2、结果

2.1 4种生物制剂的ADE报告年度分布

本研究共收集到IFX的ADE报告65 173份，ADA报告247 894份，UST报告37 596份，VDZ报告6 134份。IFX的ADE报告数在2012年达到峰值，随后逐年下降；ADA的ADE报告数波动较大，2016年最多，随后在2019年再次出现高峰；UST的ADE报告数在2019年最多；VDZ的ADE报告数在2021年最多。结果见图1。

图1 4种生物制剂ADE报告数的年度分布图  

2.2 4种生物制剂ADE报告的基本情况

4种生物制剂的ADE报告中，女性患者均多于男性，患者年龄均以41～60岁为主（VDZ以18～40岁为主）；上报国家主要为美国；严重ADE均以住院或住院时间延长为主。结果见表1。

表1 4种生物制剂ADE报告的基本情况  

2.3 4种生物制剂ADE信号累及的SOC

共挖掘到4 286个ADE信号，其中IFX 1 664个、ADA 1 731个、UST 588个、VDZ 303个，分别累及27、27、24、26个SOC。ADE信号数排名前3位的分别为感染及侵染类疾病（共859例，4种生物制剂各390、248、170、51例），良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）（共530例，各246、184、84、16例）和胃肠系统疾病（共380例，各105、165、41、69例）。结果见图2。

图2 4种生物制剂ADE信号累及的SOC  

2.4 4种生物制剂报告频数排名前50位的ADE信号

排除产品问题、社会环境、各种手术及医疗操作等与药物无关的信号后，共检测到ADE信号3 905个，包括IFX 1 535个、ADA 1 561个、UST 527个、VDZ 282个。IFX以各种肌肉骨骼及结缔组织疾病ADE的上报数最多，信号强度较强的是播散型结核和类狼疮综合征，滑膜炎、肌肉骨骼强直、肾石症、基底细胞癌、早产及自发性流产为其新的ADE信号；ADA以全身性疾病及给药部位各种反应ADE（如注射部位疼痛、注射部位出血等）的上报数最多，信号强度较强的是注射部位丘疹，新发现的ADE信号有滑膜炎、疝气等；UST以各类损伤、中毒及操作并发症ADE（如超说明书使用等）的上报数最多，潜伏性结核信号强度稍强，肝胆系统疾病（如肝酶升高、肝功检查异常、肝硬化等）、滑膜炎、肾脏感染、肠梗阻等在其说明书中未见报告；VDZ以全身性疾病及给药部位各种反应ADE（如治疗反应时间缩短等）上报数最多，治疗反应时间缩短信号较强，且发现新的ADE信号较多，如便血、排便频率增加、自发流产、紧急排便感、肠梗阻、硬化性胆管炎、出血性腹泻、小管间质性肾炎、类狼疮综合征、肠狭窄、腹部脓肿及系统性红斑狼疮等。结果见表2。

3、讨论

3.1 4种生物制剂ADE报告的基本情况分析

本研究基于FAERS数据库挖掘到的4种治疗IBD生物制剂上报频数排名前50位的ADE信号与各自的药品说明书匹配度较高，这也从侧面证实了本研究所用挖掘方法的可靠性，提示本研究所得结果可为临床用药提供参考。本研究结果显示，4种生物制剂中以ADA的ADE报告数最多，可能与该药的用药方式为皮下注射，患者可自行注射，用药便利性高，以及市场销售占比较高有关；IFX的上市时间虽然较其他3种生物制剂早，但该药需要院内静脉输注，用药便利性较低，故其ADE报告数次于ADA;UST和VDZ的报告数有所缺失，除与其上市时间较短有关外，可能还与各自的适应证相关——VDZ批准的适应证是IBD，而UST除用于IBD外，还可用于银屑病，故UST的报告数较VDZ多，但VDZ在胃肠系统中新发现的ADE信号较多，需特别关注。性别方面，4种生物制剂的ADE报告中，女性患者均高于男性，这与我国的IBD流行病学统计资料不一致（UC中，男女性别的发病率差异不明显；CD中，男性发病率略高于女性）[7]。IBD发病率的性别差异可能与地理位置或其他环境因素有关，如丹麦女性CD和UC的发病率均显著高于男性[8]。这种性别差异也可能与女性雌激素、妊娠等因素引起疾病进展，从而导致ADE报告数增多有关[9]。一般来说，IBD好发于青壮年，其次在50岁左右[10]，本研究中，发生ADE的患者（除去年龄未知者）以41～60岁占比较大（VDZ以18～40岁为主），其原因可能与该年龄段患者发病率会形成第二个高峰及该年龄段合并有其他基础疾病有关。ADE的上报国家主要为美国，除国家药物审批和上市时间等方面的差异外，还可能与发病人种有关[11]。

3.2 4种生物制剂ADE报告频数排名前50的PT

本研究发现，4种生物制剂共同的ADE信号为注射部位反应、治疗效果下降或失败、与原发疾病有关的PT（如银屑病关节炎、银屑病等）、肌肉骨骼及结缔组织疾病、感染等，这些均与各自的药品说明书描述一致。IFX以播散型结核和类狼疮综合征的信号强度较强，虽然这2个ADE在药品说明书中有报告，但频次均为“偶见”，临床应引起重视；IFX报告数最多的是各种肌肉骨骼及结缔组织疾病相关的ADE，但滑膜炎和肌肉骨骼强直在药品说明书中未见报告，建议临床使用该药时，应定期评估患者的关节情况。基底细胞癌属于非黑色素瘤，在IFX的药品说明书中未见报告，建议临床在使用该药时，应充分评估基底细胞癌的发生风险，特别是接受过长期光照治疗的患者。此外，IFX输液相关反应的ADE报告数较多，这与药品说明书及既往研究结果[12]一致，可能与该药结构中含有鼠源性蛋白结构有关[13]，也可能与抗IFX抗体能减少输液反应有关[14]，但使用免疫抑制剂是否会阻止抗IFX抗体的产生仍有争议[15]。建议使用该药出现轻中度输液反应时，应立即减慢或暂停输注，并立即吸氧，同时监测生命体征，必要时酌情予以抗组胺药或糖皮质激素等药物；对于出现严重输液反应者，应终生禁用IFX[16]。

表2 4种生物制剂排名前50位的ADE信号  

ADA以全身性疾病及给药部位各种反应的ADE报告数最多，可能与该药中的辅料枸橼酸盐有关。此外，ADE报告还提示有类风湿关节炎、银屑病等信号，此类与原发疾病有关的PT，称为“反常银屑病”[17]，也有研究把药物引起与治疗作用相反的反应称为“矛盾反应”[18]。目前，这种“矛盾反应”的发生机制尚不明确，且在临床上也难以区分，建议临床使用该药时，若出现疾病治疗效果不佳或加重，应及时进行用药评估和药物调整。ADA中新发现的ADE信号有滑膜炎、疝气等，建议关注患者关节情况并做好疝气自查教育。

UST在肝胆系统中检测到较多的新的ADE信号，如肝酶升高、肝硬化等，但目前IBD患者使用UST后是否会导致肝损伤的相关数据缺乏[19]。有研究发现，在UST治疗IBD期间，有0.5%～1.4%的患者会出现轻度至中度血清转氨酶升高，但这种升高是自限性的，而且发生率并不比安慰剂组高；值得注意的是，UST具有免疫调节活性，可能会导致易感患者（如存在乙型肝炎病毒表面抗原和潜伏期患者）的乙肝病毒再活化[20]。整体而言，目前认为UST引起的相关肝损伤较为轻微，临床使用时仍需监测患者的肝功能指标变化。

VDZ在胃肠系统中新的ADE信号较多，如排便频率增加、紧急排便感、出血性腹泻等，这与药品说明书中报告的便秘相反，且难以与IBD的临床症状区分，建议临床密切关注患者的排便情况，及时对症处理。有研究报道，使用VDZ后，有1例患者出现小肠炎进而引发严重腹泻的症状，考虑与VDZ治疗期间侵袭性念珠菌和疱疹病毒导致的感染有关[21]。

IBD患者的发病高峰期与生育年龄重叠，因此女性患者妊娠期用药的安全性受到广泛关注。妊娠期妇女参与生物制剂临床试验的数据较少，其安全性数据主要来源于上市后研究。因此，数据挖掘对于保障此类患者的安全性十分重要。现有证据认为，VDZ和UST对妊娠期妇女相对比较安全[22]，而ADA和IFX需根据孕期调整剂量[23]。本文除UST没有报告妊娠期、产褥期及围产期的相关ADE信号外，ADA报告中与妊娠相关的ADE信号有941例（表2仅纳入排名前50位的ADE信号）、IFX报告有998例、VDZ报告有237例；值得注意的是，IFX和VDZ均有自发流产这一新的ADE信号出现，提示临床需引起重视，用药前充分做好知情同意，并加强监测。

3.3研究局限性

本研究的局限性：（1)4种生物制剂在真实世界中的适应证和用药疗程有差异，本研究未进行分层分析；（2)FAERS数据库是自发呈报系统，存在上报信息不完整、信息表述不准确、少报及漏报等情况，进而导致ADE信号可能被低估；（3）尽管本研究在信号检测时设有限制条件，但不能排除存在假阳性信号，因此挖掘到的ADE信号只能表明药品与ADE之间有统计学关联，不能表示其发生频率与药品暴露间存在因果关系。

综上所述，本研究通过数据挖掘发现，4种生物制剂有部分共性ADE信号，但各自累及系统/器官也有一定的差异性。IFX以各种肌肉骨骼及结缔组织疾病报告数最多，ADA以全身性疾病及给药部位各种反应报告数最多，UST以各类损伤、中毒及操作并发症报告数最多，VDZ以全身性疾病及给药部位各种反应报告数最多；临床用药时，应密切关注IFX可能导致的滑膜炎、基底细胞癌，ADA引起的滑膜炎、疝气，UST引起的肝胆系统疾病，VDZ引起的便血、排便频率增加等药品说明书未提及的ADE；此外，还需注意ADE、IFX、VDZ与妊娠相关的ADE。如发生相关ADE，应及时采取干预措施，以保障患者用药安全。

参考文献:

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[6]李长龙,舒家华,李国兴,等. 4个进口PD-1/PD-L1抑制剂不良反应信号的挖掘与评价[J].中国药房,2022,33(7):873-878.

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[13]周有连,陈烨.英夫利昔单抗治疗炎症性肠病的疗效及影响因素分析[J].南方医科大学学报,2013,33(12):1833-1838.

[16]中国医药教育协会炎症性肠病专业委员会.中国炎症性肠病生物制剂治疗专家建议:试行[J/OL].中华消化病与影像杂志(电子版),2021,11(6):244-256(2021-12-01)[2023-10-12].

[21]梁瑜,孙加琳,孟真,等.维得利珠单抗致34例不良反应文献分析[J].中国医院药学杂志,2022,42(12):1243-1248.

基金资助:重庆市自然科学基金面上项目(No.cstc2021jcyjmsxmX0218);

文章来源:刘德凤,刘蕊,钱妍,等.4种治疗炎症性肠病生物制剂的不良事件信号挖掘与评价[J].中国药房,2024,35(12):1511-1516.